N-[2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,2',3,5'-tetraoxospiro[isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidin]-1'-yl]acetamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 英文名称: N-[2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,2',3,5'-tetraoxospiro[isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidin]-1'-yl]acetamide
• 英文别名: N-{2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,2',3,5'-tetraoxospiro(isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidin-1'-yl)}acetamide；N-[2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-1,2',3,5'-tetraoxospiro[isoquinoline-4,3'-pyrrolidine]-1'-yl]acetamide
• 化学式: C₂₁H₁₅BrFN₃O₅
• 分子量: 488.27
• InChiKey: JXIDWOSHWDRGRD-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  1'-amino-2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]spiro[isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'(2H)-tetrone 在 乙酸酐 作用下， 以87.3%的产率得到N-[2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,2',3,5'-tetraoxospiro[isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidin]-1'-yl]acetamide
  参考文献：
  名称：

  1'-aminospiro[isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'(2H)-tetrones

  摘要：

  本发明涉及结构式(I)的1'-氨基螺[异喹啉-4(1H),3'-吡咯烷]-1,2',3,5'(2H)-四酮，其中：R.sup.1和R.sup.2分别为氢、含有1至6个碳原子的烷基、卤素、含有1至6个碳原子的低烷氧基、三氟甲基、硝基、芳基或芳基(低烷基)氧基，其中芳基含有6至10个碳原子，低烷基含有1至6个碳原子；R.sup.3为含有1至6个碳原子的低烷基、芳基、芳基(低烷基)或双卤代芳基(低烷基)，其中芳基含有6至10个碳原子，低烷基含有1至6个碳原子；R.sup.4和R.sup.5分别为氢、含有1至6个碳原子的烷基、芳基或芳基(低烷基)，其中芳基含有6至10个碳原子，低烷基含有1至6个碳原子，戊酰基，其中烷基含有1至5个碳原子，羧基烷酸酯，其中烷基含有1至6个碳原子，烷基磺氧基，芳基磺氧基，烷基磺酰基或芳基磺酰基，其中烷基含有1至6个碳原子，以及其在R.sup.4和R.sup.5为氢、烷基或芳基时的药学上可接受的盐，以及其制备方法，使用这些化合物的方法以及其制备的药物制剂。这些化合物具有药理特性，使其有益于预防或治疗与糖尿病相关的并发症。

  公开号：

  US05102886A1

文献信息

• N-Substituted Spirosuccinimide, Spiropyridazine, Spiroazetidine, and Acetic Acid Aldose Reductase Inhibitors Derived from Isoquinoline-1,3-diones. 2
  作者：Michael S. Malamas、Thomas C. Hohman

  DOI：10.1021/jm00039a018

  日期：1994.6

  isoquinoline-1,3-dione acetic acids 9 exhibited very high intrinsic activity for the aldose reductase enzyme, although minimal or no in vivo activity. The absence of in vivo activity for some of these compounds may be due to poor tissue penetration. In support of this suggestion, the more lipophilic acetyl alkyl carbamate derivatives of these isoquinoline-1,3-dione acetic acids, exhibited enhanced oral

  我们的临床候选药物（1）及其同类物中的异喹啉-1,3-二酮构架用作设计几种新系列醛糖还原酶抑制剂（ARI）的模板。这些系列包括N'-取代的螺琥珀酰亚胺，螺并哒嗪，螺并氮杂环丁烷和乙酸类似物。评价了这些系列化合物在体外通过牛晶状体醛糖还原酶抑制甘油醛还原的能力，并在体内通过其对半乳糖喂养的大鼠的晶状体和坐骨神经中半乳糖醇积累的抑制能力。N'-氨基和N'-烷基取代的螺[异喹啉-4（1H），3'-吡咯烷] -1,2'，3,5'（2H）-四元醇6具有很高的口服效力，即使它们没有醛糖还原酶的任何固有活性。对于紧密相关的螺哒哒嗪8，也观察到了相似的结果。这两个组都被视为前药，因为它们显示出良好的口服功效，即使它们对醛糖还原酶没有任何固有活性。相反，尽管体内活性很小或没有，但是异喹啉-1，3-二酮乙酸9对醛糖还原酶具有很高的固有活性。这些化合物中的一些缺乏体内活性可能是由于组织渗透性差。为了支持该建议，这些异喹啉-1
• Malamas Michael S., Hohman Thomas C., J. Med. Chem, 37 (1994) N 13, S 2059-2070
  作者：Malamas Michael S., Hohman Thomas C.

  DOI：——

  日期：——
• 1'-AMINOSPIRO-[ISOQUINOLINE-4(1H),3'-PYRROLIDINE]- 1,2',3,5'(2H)-TETRONES AND ANALOGS THEREOF USEFUL AS ALDOSE REDUCTASE INHIBITORS IN VIVO
  申请人：AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION

  公开号：EP0553263B1

  公开（公告）日：1998-08-05
• US5102886A
  申请人：——

  公开号：US5102886A

  公开（公告）日：1992-04-07
• 1'-aminospiro[isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'(2H)-tetrones
  申请人：American Home Products Corporation

  公开号：US05102886A1

  公开（公告）日：1992-04-07

  This invention relates to 1'-aminospiro[isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'(2H)-tetrones of structural formula (I) ##STR1## wherein: R.sup.1 and R.sup.2 are independently hydrogen, alkyl containing 1 to 6 carbon atoms, halogen, lower alkoxy containing 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl, nitro, aryl or aryl(lower alkyl)oxy wherein aryl contains 6 to 10 carbon atoms and lower alkyl contains 1 to 6 carbon atoms; R.sup.3 is lower alkyl containing 1 to 6 carbon atoms, aryl, aryl(lower alkyl) or dihalogen substituted aryl (lower alkyl) wherein aryl contains 6 to 10 carbon atoms and lower alkyl contains 1 to 6 carbon atoms; R.sup.4 and R.sup.5 are independently hydrogen, alkyl containing 1 to 6 carbon atoms, aryl or aryl (lower alkyl) wherein aryl contains 6 to 10 carbon atoms and lower alkyl contains 1 to 6 carbon atoms, alkanoyl wherein alkyl contains 1 to 5 carbon atoms, carboalkoxy, wherein alkyl contains 1 to 6 carbon atoms, alkylsulfoxy, arylsulfoxy, alkylsulfonyl, or arylsulfonyl wherein alkyl contains 1 to 6 carbon atoms and the pharmaceutically acceptable salts thereof when R.sup.4 and R.sup.5 are hydrogen, alkyl or aryl to processes for their preparation, to methods for using the compounds, and to pharmaceutical preparations thereof. The compounds have pharmaceutical properties which render them beneficial for the prevention or treatment of diabetes mellitus associated complications.

  本发明涉及结构式(I)的1'-氨基螺[异喹啉-4(1H),3'-吡咯烷]-1,2',3,5'(2H)-四酮，其中：R.sup.1和R.sup.2分别为氢、含有1至6个碳原子的烷基、卤素、含有1至6个碳原子的低烷氧基、三氟甲基、硝基、芳基或芳基(低烷基)氧基，其中芳基含有6至10个碳原子，低烷基含有1至6个碳原子；R.sup.3为含有1至6个碳原子的低烷基、芳基、芳基(低烷基)或双卤代芳基(低烷基)，其中芳基含有6至10个碳原子，低烷基含有1至6个碳原子；R.sup.4和R.sup.5分别为氢、含有1至6个碳原子的烷基、芳基或芳基(低烷基)，其中芳基含有6至10个碳原子，低烷基含有1至6个碳原子，戊酰基，其中烷基含有1至5个碳原子，羧基烷酸酯，其中烷基含有1至6个碳原子，烷基磺氧基，芳基磺氧基，烷基磺酰基或芳基磺酰基，其中烷基含有1至6个碳原子，以及其在R.sup.4和R.sup.5为氢、烷基或芳基时的药学上可接受的盐，以及其制备方法，使用这些化合物的方法以及其制备的药物制剂。这些化合物具有药理特性，使其有益于预防或治疗与糖尿病相关的并发症。