5,8-dichloro-7-[methoxy-(3-methyloxetan-3-yl)methyl]-2-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 英文名称: 5,8-dichloro-7-[methoxy-(3-methyloxetan-3-yl)methyl]-2-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one
• 化学式: C₂₃H₂₆Cl₂N₂O₅
• 分子量: 481.376
• InChiKey: MCMKAVXRKBSUCL-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  77.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  C₂₃H₂₆Cl₂N₂O₅ 在 SFC [Column: (R,R)Whelk O1 250mm*30mm, 5μ] 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 以93%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  使用配体和基于性能的设计策略优化Zeste Homolog 2（EZH2）抑制剂的口服生物利用度增强剂：鉴定开发候选化合物（R）-5,8-Dichloro-7-（甲氧基（氧杂环丁-3-基）甲基）- 2-（（4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶基-3-基）甲基）-3,4-二氢异喹啉-1（2 H）-一（PF-06821497）

  摘要：

  通过基于配体和基于理化性质的策略设计了一系列新的内酰胺衍生的EZH2抑制剂，以解决与以前的先导化合物1相关的代谢稳定性和热力学溶解度问题。新的抑制剂在铅化合物1中存在的内酰胺部分的7位掺入了一个sp 3杂化碳原子，以取代二甲基异恶唑基团。与化合物1相比，这种转化能够优化理化性质和效能。分析计算的对数D之间的关系 （clogD）值和体外代谢稳定性和通透性参数确定了clogD范围，该范围提供了在单个分子中获得有利ADME数据的可能性增加。化合物23a在效能和药物特性方面表现出最佳的重叠，并且在体内具有强大的肿瘤生长抑制作用，因此已作为开发候选药物而获得发展（PF-06821497）。与三种蛋白质PRC2复合物复合的23a晶体结构使人们能够了解最佳结合所需的关键结构特征。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01375