(2S)-1-[(4-氟-5-异喹啉基)磺酰基]六氢-2-甲基-1H-1,4-二氮杂卓单盐酸盐二水合物 | 887375-67-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 中文名称: (2S)-1-[(4-氟-5-异喹啉基)磺酰基]六氢-2-甲基-1H-1,4-二氮杂卓单盐酸盐二水合物
• 中文别名: 利舒地尔盐酸水合物
• 英文名称: Ripasudil hydrochloride dihydrate
• 英文别名: 4-fluoro-5-[[(2S)-2-methyl-1,4-diazepan-1-yl]sulfonyl]isoquinoline;dihydrate;hydrochloride
• CAS: 887375-67-9；223645-67-8
• 化学式: C15H23ClFN3O4S
• 分子量: 395.9
• InChiKey: CMDJNMACGABCKQ-XVSRHIFFSA-N

物化性质

• 沸点：
  497.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.293±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.52
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  72.7
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Ripasudil free base（K-115 free base）是ROCK特异性抑制剂，能够有效抑制ROCK2和ROCK1的活性，其IC50值分别为19 nM和51 nM。此外，它对CaMKIIα、PKACα及PKC也表现出较低的抑制作用，对应的IC50值分别是370 nM、2.1 μM和27 μM。

靶点

• ROCK2：19 nM (IC50)
• ROCK1：51 nM (IC50)
• CaMKIIα：370 nM (IC50)
• PKACα：2.1 μM (IC50)
• PKC：27 μM (IC50)

体外研究

Ripasudil（K-115）是一种强效的ROCK抑制剂，对ROCK2和ROCK1的IC50值分别为19 nM和51 nM。该化合物还表现出对CaMKIIα、PKACα及PKC较低的抑制活性，对应的IC50值分别是370 nM、2.1 μM和27 μM。

Ripasudil（K-115）在不同浓度下可诱导细胞骨架变化，包括培养的睫状体网状层（TM）细胞的收缩、细胞圆化以及肌动蛋白束减少。此外，5 μM的Ripasudil显著降低Schlemm管内皮（SCE）细胞单层的跨内皮电阻力（TEER），并增加FITC-葡聚糖渗透性。

体内研究

在猴子和兔子眼中，Ripasudil（K-115）以浓度依赖的方式减少眼内压，分别在0.1%到0.4%之间以及0.0625%到0.5%之间。每日口服1 mg/kg剂量的Ripasudil对神经压迫后的视网膜 ganglion 细胞（RGCs）表现出保护作用。同时，Ripasudil还能抑制轴突损伤引起的氧化应激，并减少RGCs在神经压迫后的时间依赖性ROS生成。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (S)-4-fluoro-N-(1-((3-hydroxypropyl)amino)propan-2-yl)-isoquinoline-5-sulfonamide oxalate 以>99.9% ee; 73的产率得到(2S)-1-[(4-氟-5-异喹啉基)磺酰基]六氢-2-甲基-1H-1,4-二氮杂卓单盐酸盐二水合物
  参考文献：
  名称：

  (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-Yl)Sulfonyl-2-methyl-1,4-homopiperazine hydrochloride dihydrate

  摘要：

  本发明涉及(S)-(−)-1-(4-氟异喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-同型哌嗪盐酸盐二水合物，一种制备该二水合物的方法以及包含该二水合物的药物组合物。本发明化合物与(S)-(−)-1-(4-氟异喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-同型哌嗪盐酸盐无水晶相比具有较小的吸湿性，因此表现出优异的化学稳定性。

  公开号：

  US07858615B2

文献信息

• [EN] ISOQUINOLINE DERIVATIVE AND DRUG<br/>[FR] DERIVE D'ISOQUINOLEINE ET MEDICAMENT
  申请人：HIDAKA, Hiroyoshi

  公开号：WO1999020620A1

  公开（公告）日：1999-04-29

  (EN) The isoquinoline derivative represented by formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions containing either of them as the active ingredient. The compound (I) is useful as a preventive or remedy for cerebrovascular accident and is particularly excellent as a depressor for cerebrovascular contraction. It is also useful as a preventive or remedy for diseases accompanied by ischemic lesion.(FR) L'invention concerne le dérivé d'isoquinoléine qui correspond à la formule (I), ses sels pharmaceutiquement acceptables et des compositions pharmaceutiques contenant un de ces sels en tant que composant actif. Le composé (I) peut servir à la prévention ou au traitement d'accidents cérébrovasculaires et se présente comme un dépresseur particulièrement efficace en cas de contractions cérébrovasculaires. Il peut également servir à la prévention ou au traitement des maladies accompagnées de lésions ischémiques.

  (I)式所表示的异喹啉衍生物及其药学上可接受的盐，以及含有它们中的任何一种作为活性成分的制药组合物。该化合物(I)可用于预防或治疗脑血管意外，并且在脑血管收缩方面特别出色。它还可用于预防或治疗伴随缺血性损伤的疾病。
• [EN] NOVEL PRODUCTION METHOD FOR ISOQUINOLINE DERIVATIVES AND SALTS THEREOF<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ DE PRODUCTION DE DÉRIVÉS ISOQUINOLINE ET DE LEURS SELS
  申请人：KOWA CO

  公开号：WO2012026529A1

  公开（公告）日：2012-03-01

  　本発明は、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、脳浮腫等の脳血管障害の予防及び治療、特に緑内障の予防及び治療に有用である前記式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、環境に悪影響を与えることなく、大量スケールであっても高収率で目的物を工業的に製造できる方法を提供することを目的とする。　ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒及びウレア系溶媒からなる群から選択される少なくとも１種の溶媒、並びに塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）、で表される化合物又はその塩と、式（ＩＩ）、で表される化合物とを反応させる工程を含むことを特徴とする、式（Ｉ）、で表される化合物又はその塩の製造方法。

  本发明旨在提供一种可以在不对环境造成负面影响的情况下，在大规模生产中以高收率工业化生产目标物的化合物或其盐，该化合物或其盐可用于预防和治疗脑血管障碍，特别是青光眼。该方法包括选择来自由腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚磺酰氧类溶剂和脲类溶剂中至少一种溶剂，并在碱的存在下，将式（III）表示的化合物或其盐与式（II）表示的化合物反应的步骤，以制备式（I）表示的化合物或其盐。
• NOVEL PRODUCTION METHOD FOR ISOQUINOLINE DERIVATIVES AND SALTS THEREOF
  申请人：KOWA CO., LTD.

  公开号：US20150087824A1

  公开（公告）日：2015-03-26

  The present invention provides a method capable of industrially producing a target product, i.e., a compound represented by the aforementioned formula (I) or a salt thereof, which is useful for preventing and treating cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, and cerebral edema, particularly for preventing and treating glaucoma, at high yield even on a large scale without imposing a negative impact on the environment. The present invention provides a method for producing a compound represented by formula (I) or a salt thereof, wherein the method comprises a step of reacting a compound represented by formula (III) or a salt thereof with a compound represented by formula (II) in the presence of at least one solvent selected from the group consisting of a nitrile solvent, an amide solvent, a sulfoxide solvent, and a urea solvent, and a base.

  本发明提供了一种能够工业化生产目标产品的方法，即制备用于预防和治疗脑血管疾病，如脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血和脑水肿，特别是用于预防和治疗青光眼的化合物（I）或其盐，且能够在大规模生产时高产率地生产，而且对环境没有负面影响。本发明提供了一种制备式（I）化合物或其盐的方法，其中该方法包括在至少选择自腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂和脲溶剂组成的溶剂群中，使用一种碱，将式（III）化合物或其盐与式（II）化合物反应的步骤。
• (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-Yl)Sulfonyl-2-methyl-1,4-homopiperazine hydrochloride dihydrate
  申请人：Kowa Co., Ltd.

  公开号：US07858615B2

  公开（公告）日：2010-12-28

  The present invention is directed to (S)-(−)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-yl)sulfonyl-2-methyl-1,4-homopiperazine hydrochloride dihydrate, to a method producing the dihydrate, and to a drug composition containing the dihydrate. The compound of the present invention has less hygroscopicity as compared with (S)-(−)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-yl)sulfonyl-2-methyl-1,4-homopiperazine hydrochloride anhydrous crystals and thus, exhibits excellent chemical stability.

  本发明涉及(S)-(−)-1-(4-氟异喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-同型哌嗪盐酸盐二水合物，一种制备该二水合物的方法以及包含该二水合物的药物组合物。本发明化合物与(S)-(−)-1-(4-氟异喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-同型哌嗪盐酸盐无水晶相比具有较小的吸湿性，因此表现出优异的化学稳定性。
• Synthesis 2012, 44, 3171-3178
  作者：

  DOI：——

  日期：——