帕利伐米 | 31645-39-3

• 物质功能分类: 原料药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 有机磷酸及其衍生物
• 中文名称: 帕利伐米
• 中文别名: N,N'-双(2-氯乙基)二氨基膦酸；N,N"-双(2-氯乙基)二氨基膦酸
• 英文名称: ifosfamide mustard
• 英文别名: isophosphoramide mustard；N,N'-bis(2-chloroethyl)phosphorodiamidic acid；ZIO-210；Palifosfamide；bis(2-chloroethylamino)phosphinic acid
• CAS: 31645-39-3
• 化学式: C₄H₁₁Cl₂N₂O₂P
• 分子量: 221.023
• InChiKey: BKCJZNIZRWYHBN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  106-107 ºC
• 沸点：
  341.5±52.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.411
• 溶解度：
  DMSO 中≥22.1 mg/mL；不溶于乙醇；温和加热和超声波下，水中≥19.4 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.4
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  61.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

概述

帕利伐米（IPM）是环磷酰胺（CPA）的常见代谢产物，被认为是CPA表现出抗肿瘤活性的原因之一。然而，直接使用帕利伐米作为抗癌剂的努力未获成功，部分原因在于该化合物的不稳定性。尽管已经合成了帕利伐米并进行了初步生物学评估，但由于其不稳定性质，未能被分离用于人类治疗。

生物活性

Palifosfamide（ZIO-201、异环磷酰胺甲基化物）是一种新型DNA烷化剂，为异环磷酰胺的活性代谢产物，具有抗肿瘤活性。

体外研究

帕利伐米赖氨酸盐（ZIO-201）是帕利伐米的一种稳定形式，在多种软组织肉瘤细胞系中表现出广泛的抗肿瘤活性。大多数细胞系的半数抑制浓度（IC₅₀）范围为2.25至6.75 μM，但OS222除外，其IC₅₀值高达31.5 μM。

体内研究

在异位移植瘤模型中观察到肿瘤生长抑制现象，特别是对OS31和OS33以及横纹肌肉瘤（RMS）的异位移植瘤。在OS31异位移植瘤中还发现ALDH3A1基因表达差异而未见ALDH1A1基因表达变化。帕利伐米赖氨酸盐在小鼠中的稳定形式可抑制MX-1肿瘤生长超过80%，并产生约17%的完全抗肿瘤反应。帕利伐米赖氨酸盐在大鼠中口服生物利用度为48%-73%，与静脉给药相当，且其抗肿瘤活性也一致。将帕利伐米-三羟胺与多西他赛或阿霉素联合使用，在优化剂量方案下可使62%-75%的小鼠实现完全肿瘤缓解。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  帕利伐米 在 sodium hydroxide 、 sodium thiosulfate 作用下， 以 重水 为溶剂， 反应 17.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Phosphorus-31 NMR studies of the kinetics of bisalkylation by isophosphoramide mustard: comparisons with phosphoramide mustard

  摘要：

  31P nuclear magnetic resonance spectroscopy was used to measure the pKa (4.28 +/- 0.2) of isophosphoramide mustard (IPM) at 20 degrees C and to study the kinetics and products of the decomposition of IPM at a solution pH value of ca. 7.4 and at temperatures between 20 and 47 degrees C in the presence of nucleophilic trapping agents. At 37 degrees C, the half-life for the first alkylation was ca. 77 min and ca. 171 min for the second alkylation; these data may be compared with those for phosphoramide mustard (Engle, T.W.; Zon, G.; Egan, W.J. Med. Chem. 1982, 25, 1347), wherein the half-lives for the first and second alkylations are approximately the same (18 min). The rate of fragmentation of aldoifosfamide to IPM and acrolein was also studied by NMR spectroscopy (pH 7.0; 37 degrees C; 0.07 M phosphate); under the noted conditions, the half-life of aldoifosfamide was found to be ca. 60 min.

  DOI：

  10.1021/jm00128a018
• 作为产物：
  描述：

  aldoifosfamide 在 buffer pH 7.4 作用下， 以 重水 为溶剂， 生成 帕利伐米
  参考文献：
  名称：

  Phosphorus-31 NMR studies of the kinetics of bisalkylation by isophosphoramide mustard: comparisons with phosphoramide mustard

  摘要：

  31P nuclear magnetic resonance spectroscopy was used to measure the pKa (4.28 +/- 0.2) of isophosphoramide mustard (IPM) at 20 degrees C and to study the kinetics and products of the decomposition of IPM at a solution pH value of ca. 7.4 and at temperatures between 20 and 47 degrees C in the presence of nucleophilic trapping agents. At 37 degrees C, the half-life for the first alkylation was ca. 77 min and ca. 171 min for the second alkylation; these data may be compared with those for phosphoramide mustard (Engle, T.W.; Zon, G.; Egan, W.J. Med. Chem. 1982, 25, 1347), wherein the half-lives for the first and second alkylations are approximately the same (18 min). The rate of fragmentation of aldoifosfamide to IPM and acrolein was also studied by NMR spectroscopy (pH 7.0; 37 degrees C; 0.07 M phosphate); under the noted conditions, the half-life of aldoifosfamide was found to be ca. 60 min.

  DOI：

  10.1021/jm00128a018
• 作为试剂：
  描述：

  帕利伐米 、 2,3,4,6-Tetra-O-benzoyl-a-D-mannopyranosyl Trichloroacetimidate 在 帕利伐米 作用下， 生成
  参考文献：
  名称：

  WO2008011588A2

  摘要：

  公开号：

文献信息

• [EN] TREATMENT OR PROPHYLAXIS OF PROLIFERATIVE CONDITIONS<br/>[FR] TRAITEMENT OU PROPHYLAXIE D'ÉTATS PROLIFÉRATIFS
  申请人：UNIV DUNDEE

  公开号：WO2010125350A1

  公开（公告）日：2010-11-04

  The invention relates to novel compounds for use in the treatment or prophylaxis of cancers and other proliferative conditions that are for example characterized by cells that express cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) and allelic variants thereof. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising one or more such compounds for use in medical therapy, for example in the treatment of prophylaxis of cancers or other proliferative conditions, as well as methods for treating cancers or other conditions in human or non-human animal patients. The invention also provides methods for identifying novel compounds for use in the treatment of prophylaxis of cancers and other proliferative conditions that are for example characterized by cells that express CYP1 B1 and allelic variants thereof. The invention also provides a method for determining the efficacy of a compound of the invention in treating cancer.

  该发明涉及用于治疗或预防癌症和其他增殖性疾病的新化合物，例如这些疾病的特征是细胞表达细胞色素P450 1B1（CYP1B1）及其等位基因变体。该发明还提供包含一种或多种此类化合物的药物组合物，用于医学治疗，例如用于治疗或预防癌症或其他增殖性疾病，以及用于治疗人类或非人类动物患者的癌症或其他疾病的方法。该发明还提供用于识别用于治疗或预防癌症和其他增殖性疾病的新化合物的方法，例如这些疾病的特征是细胞表达CYP1B1及其等位基因变体。该发明还提供一种用于确定该发明中化合物治疗癌症的疗效的方法。
• Design, synthesis and evaluation of targeted hypoxia-activated prodrugs applied to chondrosarcoma chemotherapy
  作者：Yvain Gerard、Aurélien Voissière、Caroline Peyrode、Marie-Josephe Galmier、Elise Maubert、Donia Ghedira、Sebastien Tarrit、Vincent Gaumet、Damien Canitrot、Elisabeth Miot-Noirault、Jean-Michel Chezal、Valérie Weber

  DOI：10.1016/j.bioorg.2020.103747

  日期：2020.5

  The tumor microenvironment in chondrosarcoma (CHS), a chemo- and radio-resistant cancer provides unique hallmarks for developing a chondrosarcoma targeted drug-delivery system. Tumor targeting could be achieved using a quaternary ammonium function (QA) as a ligand for aggrecan, the main high negative charged proteoglycan of the extracellular matrix of CHS, and a 2-nitroimidazole as trigger that enables

  软骨肉瘤（CHS）中的肿瘤微环境是一种化学耐药和放射耐药性癌症，为开发软骨肉瘤靶向药物递送系统提供了独特的标志。使用季铵盐功能（QA）作为聚集蛋白聚糖的配体，CHS细胞外基质的主要高负电荷蛋白聚糖和2-硝基咪唑作为触发剂，可实现低氧反应性药物释放，从而实现肿瘤靶向。在以前的工作中，ICF05016被鉴定为小鼠骨骼肌黏液样软骨肉瘤模型中靶向蛋白聚糖的低氧激活前药，并且对QA功能与烷基接头长度的结构-活性关系进行了首次研究。在这里，我们报告研究的第二部分，即硝基芳香族触发物的修饰和蛋白聚糖靶向配体在芳环上的位置以及烷基化芥菜的性质。已经建立了合成方法来用末端叔烷基胺官能化N-1和C-4位的2-硝基咪唑环，并进行磷酸化步骤，即通过使用胺硼烷络合物，从而生成磷酰胺和异磷酰胺芥末以及带有四个2-氯乙基链的磷酰胺芥末。在使用还原性化学活化的初步研究中，除4-硝基苄基外，QA共轭物被证明可有效裂解并释放相应的芥末。但是N，N
• Synthesen von N,N-Di(2-chlorethyl)-N'- alkylphosphorsäurediamiden
  作者：Peter Lorenz、Manfred Wiessler

  DOI：10.1002/ardp.19853180702

  日期：——

  Die Synthese von substituierten Diamidophosphorsäuren 4 durch Hydrierung der Phenylester 3 wird beschrieben. Bei Verwendung von Isopropanol als Lösungsmittel für die Hydrierung lassen sich die Verbindungen 4 in guten Ausbeuten und analysenrein erhalten.

  Die Synthese von substituierten Diamidophosphorsäuren 4 durch Hydrierung der Phenylester 3 wird beschrieben。Be Verwendung von Isopropanol als Lösungsmittel für die Hydrierung lassen sich die Verbindungen 4 inguten Ausbeuten und Analyzenrein erhalten。
• Stereospecific synthesis of chiral metabolites of ifosfamide and their determination in the urine
  作者：K. Misiura、A. Okruszek、K. Pankiewicz、W. J. Stec、Z. Czownicki、B. Utracka

  DOI：10.1021/jm00359a010

  日期：1983.5

  The stereospecific synthesis of two chiral metabolites of ifosfamide (2), 4-ketoifosfamide (5) and 2-amino-3-(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3, 2-oxazaphosphorine 2-oxide (9), is reported. The absolute configuration of both compounds was assigned on the basis of chemical correlation. In addition, two other achiral metabolites of 2, carboxyifosfamide (6) and IPAM (7), were synthesized. These and other

  异环磷酰胺（2），4-酮异磷酰胺（5）和2-氨基-3-（2-氯乙基）四氢-2H-1,3、2-氧杂氮膦2-氧化物（9）的两个手性代谢物的立体定向合成为报告。两种化合物的绝对构型是根据化学相关性确定的。此外，还合成了另外两种非手性代谢物，分别为2，羧磷酰胺（6）和IPAM（7）。通过31 P NMR在给予外消旋2的患者尿液中发现异环磷酰胺的这些及其他有机磷代谢物。在光学活性镧系元素转移试剂[Eu（tfc）3]存在下进行的测量显示，异环磷酰胺某些手性代谢物在体内形成的立体选择性很高。
• Salts of isophosphoramide mustard and analogs thereof as anti-tumor agents
  申请人：Morgan Roy Lee

  公开号：US20060089333A1

  公开（公告）日：2006-04-27

  The present disclosure relates to salts and compositions of isophosphoramide mustard and isophosphoramide mustard analogs. In one embodiment the salts can be represented by the formula wherein A + represents an ammonium species selected from the protonated (conjugate acid) or quaternary forms of aliphatic amines and aromatic amines, including basic amino acids, heterocyclic amines, substituted and unsubstituted pyridines, guanidines and amidines; and X and Y independently represent leaving groups. Also disclosed herein are methods for making such compounds and formulating pharmaceutical compositions thereof. Methods for administering the disclosed compounds to subjects, particularly to treat hyperproliferative disorders, also are disclosed.

  本公开涉及异磷酰胺芥和异磷酰胺芥类似物的盐和组合物。在一种实施例中，所述盐可以用以下式子表示：其中A+表示从脂肪族胺和芳香族胺的质子化（共轭酸）或季铵形式中选择的铵物种，包括碱性氨基酸，杂环胺，取代和未取代的吡啶，鸟氨酸和酰胺；X和Y分别表示离去基团。本公开还揭示了制备这种化合物和制备其制药组合物的方法。还揭示了将所述化合物用于治疗高增殖性疾病的方法，特别是用于将所述化合物用于治疗受试者的方法。