(氟-甲基磷酰)氧基环己烷 | 329-99-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 有机膦酸及其衍生物
• 中文名称: (氟-甲基磷酰)氧基环己烷
• 英文名称: cyclosarin
• 英文别名: cyclohexyl methylphosphonofluoridate；[fluoro(methyl)phosphoryl]oxycyclohexane
• CAS: 329-99-7
• 化学式: C₇H₁₄FO₂P
• 分子量: 180.159
• InChiKey: SNTRKUOVAPUGAY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  237.2±7.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.09±0.1 g/cm3(Predicted)
• 物理描述：
  Cyclo-sarin is a colorless liquid, odorless to fruity.
• 颜色/状态：
  Colorless liquid
• 气味：
  Odorless
• 熔点：
  -30.0 °C
• 溶解度：
  In water, 3,700 mg/L at 20 °C
• 蒸汽密度：
  6.2 (Air = 1)
• 蒸汽压力：
  0.044 mm Hg at 20 °C
• 分解：
  When heated to decomposition it emits toxic fumes of /Phosphate oxides/.
• 气味阈值：
  Has an odor threshold between about 10.4 mg/cu m and 14.8 mg/cu m
• 相对蒸发率：
  20 times slower than water
• 保留指数：
  1208;1208

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  26.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

在大鼠皮下给予GB、GD或GF剂75微克/公斤的研究中，通过非饱和机制形成并随尿液排出的主要代谢物是一种烷基甲基磷酸。

In studies conducted on rats dosed subcutaneously with agent GB, GD, or GF at 75 ug/kg, ... the major metabolite formed by a nonsaturable mechanism and excreted in the urine was an alkylmethyl phosphonic acid.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

当通过皮下注射的方式将GB和GF毒剂同时给予小鼠时，它们的毒性基本上是相加的。

The toxicity of agents GB and GF were basically additive when administered together by subcutaneous injection to mice.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

沙林和环沙林的联合毒性并不表明有协同作用...

The combined toxicity of sarin and cyclosarin does not indicate synergism...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

恒河猴接受了五倍LD50剂量的处理，但使用了阿托品、吡啶斯的明以及2-PAM或HI6氧肟酸治疗后，全部存活，并且神经系统变化极小。

Rhesus monkeys administered five times the LD50 but treated with atropine, pyridostigmine, and either 2-PAM or HI6 oxime all lived and had minimal nervous system changes.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

一个计算机程序（Q测试）被用来评估神经毒剂GF及其与沙林（GB/GF）混合使用形式在小鼠体内的综合毒性。还评估了在中国成功用于治疗有机磷农药中毒的含有2-PAM的解毒剂洁林注射液的疗效，并与HI-6对单一和混合中毒的疗效进行了比较。这两种药剂在混合使用时毒性基本上是相加的。然而，混合中毒后的毒性迹象（抽搐）出现的时间比单独接触每种药剂后的时间晚。洁林注射液对GF中毒的保护比率较低，但对GB或混合药剂中毒的保护比率显著较高。当HI-6替代2-PAM时，解毒剂对单一和混合药剂中毒的疗效更有效。这些肟对GF抑制的人红细胞乙酰胆碱酯酶的体外再激活结果与体内的解毒疗效一致。

A computer program (Q-test) was used to evaluate the combined toxic effects of nerve agent GF and its combined form with sarin (GB/GF) in mice. Efficacy of Jielin Injection, the 2-PAM-containing antidote used successfully in China for the treatment of organophosphate pesticide poisoning, was also evaluated and compared with HI-6 against single and combined poisonings. The two agents were basically additive in toxicity when combined. However, toxic signs (convulsions) appeared later in combined poisoning than after exposure to each agent alone. The protective ratio of Jielin Injection against GF poisoning was low but significantly higher when against poisoning by GB or combined agent. When HI-6 was substituted for 2-PAM, the antidote was more effective against poisoning by both single and combined agents. Results of in vitro reactivation of GF-inhibited human erythrocyte acetylcholinesterase by these oximes agreed with the in vivo antidotal efficacy.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 解毒与急救

在热区管理神经毒剂受害者时，施用解毒剂是关键的一步；然而，这可能难以在热区实现，因为解毒剂可能不容易获得，而且可能缺乏在热区施用的程序或政策。如果可用含有自动注射器的军用马克I套件，它们提供施用解毒剂的最佳方式。一个自动注射器自动输送2毫克阿托品，另一个自动输送600毫克/氯磷定/ 2-PAM Cl。/神经毒剂/

Administration of antidotes is a critical step in managing a nerve agent victim; however, this may be difficult to achieve in the Hot Zone, because the antidotes may not be readily available, and procedures or policies for their administration while in the Hot Zone may be lacking. If the military Mark I kits containing autoinjectors are available, they provide the best way to administer the antidotes. One autoinjector automatically delivers 2 mg atropine and the other automatically delivers 600 mg /pralidoxime chloride/ 2-PAM Cl. /Nerve Agents/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在大鼠皮下注射GB（沙林）剂、GD（梭曼）剂或GF 75微克/千克的研究中，这三种剂的主要消除途径均为尿液排泄。

In studies conducted on rats dosed subcutaneously with agent GB (sarin), agent GD (soman), or GF at 75 ug/kg, ... the major route of elimination for all three agents was urinary excretion.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (氟-甲基磷酰)氧基环己烷 在 H₂₅₇Y/L₃₀₃T (YT) mutant of phosphotriesterase 作用下， 以 bis-tris-propane buffer 为溶剂， 生成 甲基膦酸环己酯
  参考文献：
  名称：

  国土防御酶：优化磷酸三酯酶水解有机磷神经毒剂

  摘要：

  来自土壤细菌的磷酸三酯酶 (PTE) 以其催化有机磷农药和化学战剂解毒的能力而闻名。大多数有机磷化学战剂是磷中心的两种立体异构体的混合物，S P-对映体的毒性明显高于R P-对映体。在以前的调查，PTE变体通过所述基板结合口袋的操作创建的，并显示出这些突变体具有用于解毒更大催化活性的毒性更大小号P -对映体为GB，GD，GF，VX神经剂类似物，和 VR 比毒性较小的R P- 对映异构体。在这项研究中，采用替代策略来发现其他 PTE 变体，相对于野生型酶，催化活性显着提高。筛选和选择技术用于从随机文库和位点特定修饰中分离 PTE 变体。这些新发现的 PTE 变体对S P的催化活性与野生型酶相比，GB、GD、GF、VX 和 VR 的发色类似物的对映异构体已提高了 15000 倍。确定了最佳 PTE 变体的 X 射线晶体结构。用真正的 G 型神经毒剂对这些突变体的表征证实了对 GB、GD 和 GF

  DOI：

  10.1021/bi300811t
• 作为产物：
  描述：

  t-Butyl valine 生成 (氟-甲基磷酰)氧基环己烷
  参考文献：
  名称：

  DEGENHARDT, CARLA E. A. M.;VERWEIJ, ALBERT;BENSCHOP, HENK P., CHEM. AND FATE ORGANOPHOSPHORUS COMPOUNDS., NEW YORK ETC.,(1987) C. 173-1+

  摘要：

  DOI：

文献信息

• CARBALDEHYDE OXIMES AS BUTYRYLCHOLINESTERASE REACTIVATORS
  申请人：Etat Français représenté par la Direction Centrale Du Service de Santé des Armées

  公开号：EP3945092A1

  公开（公告）日：2022-02-02

  The present invention relates to compounds for their use in the reactivation of butyrylcholinesterase. Such compounds are useful in the treatment or prevention of the intoxication with at least one organophosphorus nerve agent. The invention also relates to pharmaceutical compositions and kits comprising said compounds, and compounds per se.

  本发明涉及化合物，用于重新激活丁酰胆碱酯酶。这些化合物在治疗或预防至少一种有机磷神经毒剂中毒方面是有用的。该发明还涉及包含所述化合物的药物组合物和试剂盒，以及化合物本身。
• Reversed Enantioselectivity of Diisopropyl Fluorophosphatase against Organophosphorus Nerve Agents by Rational Design
  作者：Marco Melzer、Julian C.-H. Chen、Anne Heidenreich、Jürgen Gäb、Marianne Koller、Kai Kehe、Marc-Michael Blum

  DOI：10.1021/ja905444g

  日期：2009.12.2

  which leads to slower detoxification despite rapid hydrolysis. Enzyme engineering efforts based on rational design yielded two quadruple enzyme mutants with reversed enantioselectivity and overall enhanced activity against tested nerve agents. The reversed stereochemical preference is explained through modeling studies and the crystal structures of the two mutants. Using the engineered mutants in combination

  来自 Loligo vulgaris 的二异丙基氟磷酸酶 (DFPase) 是一种高效且稳定的生物催化剂，可用于水解一系列剧毒有机磷化合物，包括神经毒剂沙林、梭曼和环沙林。与底物氟代磷酸二异丙酯 (DFP) 相比，神经毒剂具有不对称的磷原子，这导致成对的对映异构体表现出明显不同的毒性。野生型 DFPase 更喜欢底物的毒性较小的立体异构体，尽管水解速度较快，但解毒速度较慢。基于合理设计的酶工程工作产生了两个四重酶突变体，它们具有反向对映选择性和对测试神经毒剂的整体增强活性。通过建模研究和两个突变体的晶体结构来解释反向立体化学偏好。将工程突变体与野生型 DFPase 结合使用可显着增强活性和解毒能力，这对于个人净化尤为重要。我们的发现也可能与结构相关的人类对氧磷酶 (PON) 相关，PON 作为一种潜在的体内催化清除剂在有机磷中毒的情况下具有相当大的意义。
• Inhibition of Plasma Cholinesterase by O-Alkylfluorophosphonates
  作者：Jiří Cabal、Jiří Kassa、Jiří Patočka

  DOI：10.1135/cccc19970521

  日期：——

  Inhibition of plasma cholinesterase by three methylfluorophosphonates (MFF), sarin, soman and cyclosin, and by the products of their hydrolysis and alcoholysis was examined. Inhibition by phosphonic acids and by methyl esters derived from MFF was purely competitive while that by MFF was irreversible. The rate of phosphorylation of cholinesterase by MFF differs, depending on the structure of the alkoxy group in the MFF and decreases in the sequence soman-sarin-cyclosin. The affinity values of MFF, phosphonic acids and methyl esters of phosphonic acid for cholinesterase are comparable. The in vitro kinetic parameters suggest that plasma cholinesterase might act as a natural detoxicating agent in cases of poisoning with the above inhibitors of acetylcholinesterase.

  三种甲基氟磷酸酯（MFF），沙林、索曼和环磷酯以及它们的水解和醇解产物对血浆胆碱酯酶的抑制作用进行了研究。磷酸酯和来自MFF的甲基酯的抑制作用是纯竞争性的，而MFF的抑制作用是不可逆的。MFF对胆碱酯酶的磷酰化速率取决于MFF中烷氧基团的结构，并且在索曼-沙林-环磷酯序列中逐渐降低。MFF、磷酸酯和磷酸甲酯对胆碱酯酶的亲和力值是可比较的。体外动力学参数表明，血浆胆碱酯酶可能在上述乙酰胆碱酯酶抑制剂中中毒的情况下起着天然解毒剂的作用。
• Chiral Separation of G-type Chemical Warfare Nerve Agents via Analytical Supercritical Fluid Chromatography
  作者：Shane A. Kasten、Steven Zulli、Jonathan L. Jones、Thomas Dephillipo、Douglas M. Cerasoli

  DOI：10.1002/chir.22368

  日期：2014.12

  Chemical warfare nerve agents (CWNAs) are extremely toxic organophosphorus compounds that contain a chiral phosphorus center. Undirected synthesis of G‐type CWNAs produces stereoisomers of tabun, sarin, soman, and cyclosarin (GA, GB, GD, and GF, respectively). Analytical‐scale methods were developed using a supercritical fluid chromatography (SFC) system in tandem with a mass spectrometer for the separation

  化学战神经毒剂 (CWNA) 是一种毒性极强的有机磷化合物，含有手性磷中心。G 型 CWNA 的非定向合成产生 Tabun、沙林、梭曼和环沙林的立体异构体（分别为 GA、GB、GD 和 GF）。使用超临界流体色谱 (SFC) 系统与质谱仪联用开发了分析规模的方法，用于分离、定量和分离 GA、GB、GD 和 GF 的单个立体异构体。筛选各种手性固定相 (CSP) 以提供 CWNA 的完全基线分离的能力表明，Regis WhelkO1 (SS) 色谱柱能够分离 GA、GB 和 GF 的对映异构体，同时洗脱 P(+)对映异构体在相应的 P(–) 对映异构体洗脱之前；必须串联两根 WhelkO1 (SS) 色谱柱才能实现完全的基线分离。GD 的四种非对映异构体也使用两个串联 WhelkO1 (SS) 列进行了解析，两个 P(+) 差向异构体完全基线分离。具有反向立体化学的单个 WhelkO1 (RR)
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CNS DISORDERS<br/>[FR] COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS POUR TRAITER DES TROUBLES DU SNC
  申请人：SAGE THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016082789A1

  公开（公告）日：2016-06-02

  Described herein are neuroactive steroids of the Formula (II) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein A, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5, R6 and ----- are as defined herein. Such compounds are envisioned, in certain embodiments, to behave as GABA modulators. The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising a compound of the present invention and methods of use and treatment, e. g., such for inducing sedation and/or anesthesia.

  本文描述了Formula (II)的神经活性类固醇：或其药用可接受的盐；其中A、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6和-----如本文所定义。在某些实施例中，这些化合物被设想为GABA调节剂。本发明还提供了包括本发明化合物的药物组合物以及使用和治疗方法，例如用于诱导镇静和/或麻醉。