抑胃酶氨酰-1474 | 83712-60-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 酶及辅酶类
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 有机磷酸及其衍生物
• 中文名称: 抑胃酶氨酰-1474
• 英文名称: 5-hydroxy-4-(5-hydroxy-4-(1-methyl-1H-indol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-isopropylphenyl dihydrogen phosphate
• 英文别名: Sta-1474；[5-hydroxy-4-[4-(1-methylindol-5-yl)-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-2-propan-2-ylphenyl] dihydrogen phosphate
• CAS: 83712-60-1
• 化学式: C₂₀H₂₁N₄O₆P
• 分子量: 444.384
• InChiKey: JNWFIPVDEINBAI-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  137
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

ADMET

毒理性

• 肝毒性

去纤维蛋白治疗并未与血清转氨酶升高或临床上明显的肝损伤（与所给予的SOS特征不同）有关。在一项针对356名接受造血干细胞移植（HCT）的儿童进行的去纤维蛋白作为SOS预防的试验中，严重不良事件（如出血、胃肠道疾病和肝损伤）的发生率在接受去纤维蛋白的儿童和未治疗的儿童中相似。

Defibrotide therapy has not been linked to serum aminotransferase elevations or with instances of clinically apparent liver injury separate from the features of SOS for which it is given. In a trial of defibrotide as prophylaxis against SOS conducted in 356 children undergoing HCT, rates of severe adverse events such as hemorrhage, gastrointestinal complaints and liver injury were similar in those receiving defibrotide as in untreated children.

来源:LiverTox

制备方法与用途

去纤苷介绍

去纤苷是一种由小牛肺或猪肠黏膜的基因组DNA分解而来的单链寡核苷酸混合物。其相对分子质量介于15×10³-30×10³，嘌呤与嘧啶比值大于0.85。尽管其作用机制尚不完全清楚，但临床前试验显示它具有抗血栓、促进纤溶、抗缺血和抗感染等多种功效。

适应症

去纤苷是目前用于预防和治疗造血干细胞移植（HSCT）后肝静脉闭塞病（HVOD）最安全有效的药物。在美国，它是唯一获批用于治疗HSCT后伴有肺或肾功能障碍的HVOD的药物；在欧盟国家被批准用于治疗HSCT后的严重HVOD。

作用机制

去纤苷钠的具体作用机制尚未完全阐明。体外研究表明，它可增强纤溶酶活性以水解纤维蛋白凝块，并增加组织纤溶酶原激活物（t-PA）和血栓调节蛋白的表达；同时降低血管性血友病因子（vWF）和纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的表达，从而减少内皮细胞活化并增加纤维蛋白溶解。此外，去纤苷钠还可保护内皮细胞免受化疗、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血清饥饿和灌注损伤。

专利情况

• 美国：原化合物专利已过期。
• 欧洲：合成的寡核苷酸受到专利保护，但不涵盖提取来源的去纤苷。新适应症受保护；现有适应症不受保护。活性测试方法可采用新方法避开专利限制。

美国FDA黄皮书显示：

• 授予NEC市场独占权至2021年3月30日。
• 授予ODE-112孤儿药市场独占权至2023年3月30日。

市场情况

去纤苷于2013年10月18日在欧洲药品管理局（EMA）批准上市，并在2016年3月30日获得美国FDA批准，商品名为Defitelio。该药用于治疗造血干细胞移植后伴有肾或肺功能障碍的成人和儿童HVOD患者。

副作用

去纤苷通常具有轻度副作用，按照医嘱服用即可。值得注意的是，该药物可能引起超敏反应，因此患者在用药时应密切注意自身反应，以避免严重过敏反应的发生。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  benzyl 3-(2-(benzyloxy)-4-(ethoxymethoxy)-5-isopropylphenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-5-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazole-1-carboxylate 在 palladium on activated charcoal 二苄基磷酰基氯 、 potassium carbonate 、 氢气 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 生成 抑胃酶氨酰-1474
  参考文献：
  名称：

  [EN] TRIAZOLE COMPOUNDS THAT MODULATE HSP90 ACTIVITY
  [FR] COMPOSÉS DE TRIAZOLE QUI MODULENT L'ACTIVITÉ DE HSP90

  摘要：

  本发明涉及替代三唑化合物和包含替代三唑化合物的组合物。本发明还涉及在需要的受试者中抑制Hsp90活性的方法，以及预防或治疗过度增殖性疾病（如癌症）的方法，包括向受试者施用本发明的替代三唑化合物或含有这种化合物的组合物。

  公开号：

  WO2009023211A1

文献信息

• TRIAZOLE COMPOUNDS THAT MODULATE HSP90 ACTIVITY
  申请人：Ying Weiwen

  公开号：US20110195094A1

  公开（公告）日：2011-08-11

  The present invention relates to substituted triazole compounds and compositions comprising substituted triazole compounds. The invention further relates to methods of inhibiting the activity of Hsp90 in a subject in need thereof and methods for preventing or treating hyperproliferative disorders, such as cancer, in a subject in need thereof comprising administering to the subject a substituted triazole compound of the invention, or a composition comprising such a compound.

  本发明涉及替代的三唑化合物和包含替代的三唑化合物的组合物。本发明进一步涉及抑制需要中Hsp90活性的方法，以及预防或治疗需要中的过度增殖性疾病，如癌症，包括向该受体施用本发明的替代三唑化合物或包含这种化合物的组合物的方法。
• Triazole compounds that modulate HSP90 activity
  申请人：Ying Weiwen

  公开号：US08742133B2

  公开（公告）日：2014-06-03

  The present invention relates to substituted triazole compounds and compositions comprising substituted triazole compounds. The invention further relates to methods of inhibiting the activity of Hsp90 in a subject in need thereof and methods for preventing or treating hyperproliferative disorders, such as cancer, in a subject in need thereof comprising administering to the subject a substituted triazole compound of the invention, or a composition comprising such a compound.

  本发明涉及取代的三唑化合物和包含取代的三唑化合物的组合物。本发明还涉及一种抑制需要的Hsp90活性的方法，以及包括将本发明的取代三唑化合物或包含这种化合物的组合物用于预防或治疗需要的亚增殖性疾病，如癌症的方法，用于给予需要的受试者。
• Triazole compounds that modualte HSP90 activity
  申请人：Synta Pharmaceuticals Corp.

  公开号：US09120745B2

  公开（公告）日：2015-09-01

  The present invention relates to substituted triazole compounds and compositions comprising substituted triazole compounds. The invention further relates to methods of inhibiting the activity of Hsp90 in a subject in need thereof and methods for preventing or treating hyperproliferative disorders, such as cancer, in a subject in need thereof comprising administering to the subject a substituted triazole compound of the invention, or a composition comprising such a compound.

  本发明涉及取代的三唑化合物和包含取代的三唑化合物的组合物。本发明还涉及在需要的受体中抑制Hsp90活性的方法，以及用于预防或治疗过度增殖性疾病，例如癌症的方法，其中包括向受体中注射本发明的取代三唑化合物或包含这种化合物的组合物。
• COMBINATION CANCER THERAPY WITH HSP90 INHIBITORY COMPOUNDS
  申请人：Synta Pharmaceuticals Corp.

  公开号：EP2490688A1

  公开（公告）日：2012-08-29
• CANCER THERAPY USING A COMBINATION OF A HSP90 INHIBITORY COMPOUNDS AND A EGFR INHIBITOR
  申请人：Synta Pharmaceuticals Corp.

  公开号：EP2560640A1

  公开（公告）日：2013-02-27