1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯 | 646055-63-2

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂螺环衍生物
• 中文名称: 1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯
• 中文别名: 2,6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯
• 英文名称: t-butyl 1,7-diazaspiro[4.4]nonane-7-carboxylate
• 英文别名: tert-butyl 1,7-diazaspiro[4.4]nonane-7-carboxylate；tert-butyl 2,6-diazaspiro[4.4]nonane-2-carboxyIate；tert-butyl 2,6-diazaspiro[4.4]nonane-2-carboxylate；1,1-dimethylethyl 1,7-diazaspiro[4.4]nonane-7-carboxylate
• CAS: 646055-63-2
• 化学式: C₁₂H₂₂N₂O₂
• 分子量: 226.319
• InChiKey: JMCDKYJLNLUCRX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  319.4±15.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.08±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.92
• 拓扑面积：
  41.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

用途

2,6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯是一种羧酸酯类衍生物，可用作医药中间体。

制备

2,6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法有多种。可以先对氨基进行脱苄胺保护基反应来制备，或者以2,6-二氮杂螺[4.4]壬烷为起始物料，经与二碳酸二叔丁酯反应后得到。其合成反应过程如下图所示：

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯 在 氨 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 20.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  具有新型结合模式的甲基转移酶 PRMT5 的化学探针

  摘要：

  蛋白质精氨酸甲基转移酶 5 (PRMT5) 是一种酶，它可以使用S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 作为甲基供体辅助因子，对称地二甲基化组蛋白和非组蛋白中的精氨酸残基。我们设计了一个 SAM 类似物库，并发现了作为 PRMT5 酶功能抑制剂的强效、细胞活性和选择性螺二胺。晶体学研究证实了一种非常有趣的结合模式，涉及蛋白质灵活性，其中辅因子口袋和部分底物结合位点都被这些抑制剂占据。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.0c00355
• 作为产物：
  描述：

  1-苄基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯 在 钯 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 8.0h， 以leaving 1.26 g of viscous, light brown oil (>100%), which的产率得到1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  N-aryl diazaspiracyclic compounds and methods of preparation and use thereof

  摘要：

  本文公开了N-芳基二氮杂螺环化合物、N-杂芳基二氮杂螺环化合物的桥接类似物、以及这些化合物的前药或代谢物的制备和使用方法。芳基可以是五元或六元杂环（杂芳基）。这些化合物和组合物可用于治疗和/或预防各种疾病或障碍，特别是那些以尼古丁胆碱能神经递质功能障碍为特征的障碍，包括涉及神经递质释放的神经调节障碍，例如多巴胺释放。中枢神经系统障碍是另一个可以治疗和/或预防的例子，其特征是正常神经递质释放的改变。这些化合物和组合物也可用于缓解疼痛。这些化合物可以：（i）改变患者的大脑中尼古丁胆碱能受体的数量，（ii）表现出神经保护作用，以及（iii）在有效剂量下，不会导致明显的不良副作用（例如，明显增加血压和心率、对胃肠道的明显负面影响以及对骨骼肌的明显影响等副作用）。

  公开号：

  US20040067930A1

文献信息

• [EN] PYRROLO [1, 2-A] PYRAZINE DERIVATIVES AS VASOPRESSIN VIB RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRROLO [1, 2-A] PYRAZINE ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS V1B DE LA VASOPRESSINE
  申请人：GLAXO GROUP LTD

  公开号：WO2009130231A1

  公开（公告）日：2009-10-29

  The present invention relates to novel compounds of formula (I) or salts thereof; wherein R is -X-[CH2]nCR4R5-Y; or a group G; R1 is H or C1 -C4 alkyl; R2 is aryl, heteroaryl or C3-C7 cycloalkyl, which may be substituted with one or more: halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxy, - CN; R3 is -CH2-C(=O)-NH-R6; X is -CR7R8-, -O-, -NR9-, -S-; Y is-NR10R11 R4 is H or C1 -C4 alkyl; R5 is H or C1 -C4 alkyl; R6 is C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl; C3-C6 cycloalkyl- (C1 -C2 alkyl); which may be substituted by one or more halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxy; R7 is H or C1 -C4 alkyl; R8 is H or C1 -C4 alkyl; R9 is H or C1 -C4 alkyl; R10 is H or C1-C4 alkyl, or together with R11 forms a 4-8 saturated or unsaturated heterocycle ring which may comprise a further heteroatom selected from O, S and -NR12; such heterocycle may be substituted by one or more halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxy; R11 is H or C1 -C4 alkyl; R12 is H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl; C3-C6 cycloalkyl- (C1 -C2 alkyl); which may be substituted by one or more halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxy; G is one of the groups selected from the list consisting of G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, G8, G9, G10, G11 and G12; R 13 is H or C1-C4 alkyl, or together with R14 forms a 4-8 saturated or unsaturated heterocycle ring which may comprise a further heteroatom selected from O, S and -NR24; such heterocycle may be substituted by one or more halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxy; R14 R16 is H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl; C3-C6 cycloalkyl- (C1 -C2 alkyl); which may be substituted by one or more halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxy; R15, R 17 correspond to H or C1-C4 alkyl and may assume different meanings; R 18 is H or C1-C4 alkyl, or together with R17 forms a 4-8 saturated or unsaturated heterocycle ring which may comprise a further heteroatom selected from O, S and -NR25; such heterocycle may be substituted by one or more halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxy; R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 is H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl; C3-C6 cycloalkyl- (C1 -C2 alkyl); which may be substituted by one or more halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxy; R26, R27, R28, R29 is H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl; C3-C6 cycloalkyl- (C1 -C2 alkyl); which may be substituted by one or more halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxy; I, I' correspond to 1 or 2 and may assume different meanings; m, m', m", m"', mιv, mv correspond to 0, 1 or 2 and may assume different meanings; n is 1, 2 or 3; q is 1, 2 or 3; p, p', p", p'" correspond to 0, 1, 2 or 3 and may assume different meanings; processes for their preparation, intermediates used in these processes, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy, as antagonists of V1b receptors, e.g. to treat depression and anxiety.

  本发明涉及以下式（I）的新化合物或其盐；其中R为-X-[CH2]nCR4R5-Y；或者为基团G；R1为H或C1-C4烷基；R2为芳基、杂环芳基或C3-C7环烷基，可以被一个或多个卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基取代；R3为-CH2-C（=O）-NH-R6；X为-CR7R8-、-O-、-NR9-、-S-；Y为-NR10R11；R4为H或C1-C4烷基；R5为H或C1-C4烷基；R6为C1-C6烷基、C3-C6环烷基；C3-C6环烷基-（C1-C2烷基）；可以被一个或多个卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基取代；R7为H或C1-C4烷基；R8为H或C1-C4烷基；R9为H或C1-C4烷基；R10为H或C1-C4烷基，或者与R11一起形成一个含有O、S和-NR12等进一步杂原子的4-8饱和或不饱和杂环环；该杂环可以被一个或多个卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基取代；R11为H或C1-C4烷基；R12为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基；C3-C6环烷基-（C1-C2烷基）；可以被一个或多个卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基取代；G为从G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、G9、G10、G11和G12的列表中选择的一种基团；R13为H或C1-C4烷基，或者与R14一起形成一个含有O、S和-NR24等进一步杂原子的4-8饱和或不饱和杂环环；该杂环可以被一个或多个卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基取代；R14 R16为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基；C3-C6环烷基-（C1-C2烷基）；可以被一个或多个卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基取代；R15、R17对应于H或C1-C4烷基，可能具有不同的含义；R18为H或C1-C4烷基，或者与R17一起形成一个含有O、S和-NR25等进一步杂原子的4-8饱和或不饱和杂环环；该杂环可以被一个或多个卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基取代；R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基；C3-C6环烷基-（C1-C2烷基）；可以被一个或多个卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基取代；R26、R27、R28、R29为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基；C3-C6环烷基-（C1-C2烷基）；可以被一个或多个卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基取代；I、I'对应于1或2，可能具有不同的含义；m、m'、m"、m"'、mιv、mv对应于0、1或2，可能具有不同的含义；n为1、2或3；q为1、2或3；p、p'、p"、p"'对应于0、1、2或3，可能具有不同的含义；它们的制备方法、在这些方法中使用的中间体、含有它们的药物组合物以及它们作为V1b受体拮抗剂在治疗中的用途，例如用于治疗抑郁症和焦虑症。
• Construction of NH‐Unprotected Spiropyrrolidines and Spiroisoindolines by [4+1] Cyclizations of γ‐Azidoboronic Acids with Cyclic <i>N</i> ‐Sulfonylhydrazones
  作者：Lucía López、María‐Paz Cabal、Carlos Valdés

  DOI：10.1002/anie.202113370

  日期：2022.1.10

  N-sulfonylhydrazones of cyclic ketones are readily transformed into NH-free spirocyclic pyrrolidines and isoindolines by reaction with γ-azidoboronic acids. The transition-metal-free transformation is widely applicable and represents a new disconnection towards spirocyclic pyrrolidines. The application of the reaction in the modification of natural steroids and other biorelevant molecules highlights

  通过与 γ-叠氮硼酸反应，环状酮的N-磺酰腙很容易转化为不含 NH 的螺环吡咯烷和异二氢吲哚。不含过渡金属的转变具有广泛的适用性，代表了对螺环吡咯烷的新分离。该反应在修饰天然类固醇和其他生物相关分子中的应用突出了该方法的合成有用性。
• Discovery of a novel bicyclic compound, DS54360155, as an orally potent analgesic without mu-opioid receptor agonist activity
  作者：Tsuyoshi Arita、Masayoshi Asano、Kazufumi Kubota、Yuki Domon、Nobuo Machinaga、Kousei Shimada

  DOI：10.1016/j.bmcl.2019.126748

  日期：2019.12

  As a result, we identified (5S)-6-methyl-1,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-2,5-methano[1,5]diazonino[7,8-b]indol-7-one sulfate salt, 15a (DS54360155), with a unique and original bicyclic skeleton, as an analgesic more potent than conolidine. Moreover, 15a did not exhibit mu-opioid receptor agonist activity.

  我们合成了天然生物碱，可可定的衍生物，并在口服后在ddY小鼠中的乙酸诱导的扭体试验和福尔马林试验中评估了这些衍生物。结果，我们确定了（5 S）-6-甲基-1,3,4,5,6,8-六氢-7H-2,5-甲基[1,5]重氮基[7,8-b]吲哚-7-硫酸盐15a（DS54360155）具有独特的原始双环骨架，比可可啶具有更强的镇痛作用。此外，15a没有表现出μ阿片受体激动剂活性。
• Use of N-aryl diazaspiracyclic compounds in the treatment of addiction
  申请人：Bhatti S. Balwinder

  公开号：US20060058328A1

  公开（公告）日：2006-03-16

  Compounds, compositions and methods for treating drug addiction, nicotine addiction, and/or obesity are disclosed. The compounds are N-aryl diazaspirocyclic compounds, bridged analogs of N-heteroaryl diazaspirocyclic compounds, or prodrugs or metabolites of these compounds. The aryl group can be a five- or six-membered heterocyclic ring (heteroaryl). The compounds are effective at inhibiting dopamine production and/or secretion, and accordingly are effective at inhibiting the physiological “reward” process that is associated with ingestion of nicotine and/or illicit drugs. The compounds and compositions can be administered in effective amounts to inhibit dopamine release, without resulting in appreciable adverse side effects (e.g., side effects such as significant increases in blood pressure and heart rate, significant negative effects upon the gastro-intestinal tract, and significant effects upon skeletal muscle).

  本发明涉及用于治疗药物成瘾、尼古丁成瘾和/或肥胖症的化合物、组合物和方法。这些化合物是N-芳基二氮杂螺环化合物、N-杂芳基二氮杂螺环化合物的桥接类似物或这些化合物的前药或代谢物。芳基可以是五元或六元杂环环（杂芳基）。这些化合物能够有效地抑制多巴胺的产生和/或分泌，从而有效地抑制与尼古丁和/或非法药物摄入相关的生理“奖励”过程。这些化合物和组合物可以以有效剂量给予，以抑制多巴胺的释放，而不会导致明显的不良副作用（例如，显著增加血压和心率、对胃肠道产生显著负面影响以及对骨骼肌产生显著影响等副作用）。
• N-ARYL DIAZASPIRACYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF PREPARATION AND USE THEREOF
  申请人：Bhatti S Balwinder

  公开号：US20060217406A1

  公开（公告）日：2006-09-28

  Compounds, pharmaceutical compositions including the compounds, and methods of preparation and use thereof are disclosed. The compounds are N-aryl diazaspirocyclic compounds, bridged analogs of N-heteroaryl diazaspirocyclic compounds, or prodrugs or metabolites of these compounds. The aryl group can be a five- or six-membered heterocyclic ring (heteroaryl). The compounds and compositions can be used to treat and/or prevent a wide variety of conditions or disorders, particularly those disorders characterized by dysfunction of nicotinic cholinergic neurotransmission, including disorders involving neuromodulation of neurotransmitter release, such as dopamine release. CNS disorders, which are characterized by an alteration in normal neurotransmitter release, are another example of disorders that can be treated and/or prevented. The compounds and compositions can also be used to alleviate pain. The compounds can: (i) alter the number of nicotinic cholinergic receptors of the brain of the patient, (ii) exhibit neuroprotective effects and (iii) when employed in effective amounts, not result in appreciable adverse side effects (e.g., side effects such as significant increases in blood pressure and heart rate, significant negative effects upon the gastro-intestinal tract, and significant effects upon skeletal muscle).

  本发明揭示了化合物、包括该化合物的制药组合物以及其制备和使用方法。该化合物为N-芳基二氮杂环螺环化合物、N-杂芳基二氮杂环螺环化合物的桥接类似物，或这些化合物的前药或代谢物。其中，芳基可以是五元或六元杂环环（杂芳基）。该化合物和组合物可用于治疗和/或预防各种疾病或障碍，特别是那些以尼古丁胆碱能神经递质功能障碍为特征的疾病，包括涉及神经递质释放的神经调节障碍，如多巴胺释放。中枢神经系统障碍，其特征是正常神经递质释放的改变，是可治疗和/或预防的另一个例子。该化合物和组合物还可用于缓解疼痛。该化合物可以：（i）改变患者大脑的尼古丁胆碱能受体数量，（ii）表现出神经保护作用，以及（iii）在有效剂量下，不会产生明显的不良副作用（例如，明显增加血压和心率、对胃肠道产生明显负面影响以及对骨骼肌产生明显影响等副作用）。