月桂酰阿立哌唑 | 1259305-29-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 月桂酰阿立哌唑
• 中文别名: 月桂酰阿立派唑；阿立哌唑月桂酯；阿立哌唑十二烷酸酯
• 英文名称: aripiprazole lauroxil
• 英文别名: (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)methyl dodecanoate；7-{4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl] butoxy}-2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-ylmethyl dodecanoate；lauroyl aripiprazole；[7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-2-oxo-3,4-dihydroquinolin-1-yl]methyl dodecanoate
• CAS: 1259305-29-7
• 化学式: C₃₆H₅₁Cl₂N₃O₄
• 分子量: 660.725
• InChiKey: DDINXHAORAAYAD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  83 - 84°C
• 沸点：
  781.7±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.153±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微）、甲醇（轻微、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  10
• 重原子数：
  45
• 可旋转键数：
  20
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.61
• 拓扑面积：
  62.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

阿立哌唑月桂酯通过酯酶水解形成N-羟甲基-阿立哌唑。N-羟甲基-阿立哌唑经历快速的非酶促自发裂解，或经水介导的水解，转化为阿立哌唑，这主要贡献了阿立哌唑月桂酯的药理作用。阿立哌唑进一步通过肝脏的CYP3A4和CYP2D6代谢，形成去氢阿立哌唑，保留了一些药理活性。去氢阿立哌唑对D2受体的亲和力与阿立哌唑相似，并代表血浆中阿立哌唑暴露的30-40% [FDA标签]。细胞色素P450 2D6存在遗传多态性，这导致CYP2D6代谢型之间药代动力学的差异，并相应调整剂量 [A34289]。

Aripiprazole lauroxil is hydrolyzed to form N-hydroxymethyl-aripiprazole via esterases. N-hydroxymethyl-aripiprazole undergoes a rapid, nonenzymatic spontaneous cleavage, or water-mediated hydrolysis, to form aripiprazole, which mainly contributes to the pharmacological actions of aripiprazole lauroxil. Aripiprazole is further metabolized by hepatic CYP3A4 and CYP2D6 to form dehydro-aripiprazole, which retains some pharmacological activity. Dehydro-aripiprazole displays affinities for D2 receptors similar to aripiprazole and represents 30-40% of the aripiprazole exposure in plasma [FDA Label]. Cytochrome P450 2D6 is subject to genetic polymorphism, which results in pharmacokinetic differences among CYP2D6 metabolizer phenotypes and dosage adjustments accordingly [A34289].

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

大鼠经肌肉注射的LD50值大于60毫克阿立哌唑当量[材料安全数据表]。雌性大鼠、雄性大鼠和猴子口服阿立哌唑的LD50值分别为705毫克/千克、965毫克/千克和大于2000毫克/千克[材料安全数据表]。阿立哌唑最常见的不良反应是焦虑不安。一例药物过量发生在急性摄入1260毫克阿立哌唑后，这大约是最大推荐日剂量的42倍。过量与呕吐、嗜睡和颤抖有关[美国食品药品监督管理局标签]。在其他一个或多个患者中观察到的与阿立哌唑过量（单独或与其他物质）相关的其他临床重要体征和症状包括酸中毒、攻击性、天冬氨酸转氨酶升高、心房颤动、心动过缓、昏迷、混乱状态、惊厥、血肌酸磷酸激酶升高、意识水平降低、高血压、低钾血症、低血压、嗜睡、意识丧失、QRS复合波延长、QT间期延长、肺炎吸入、呼吸暂停、癫痫持续状态和心动过速[美国食品药品监督管理局标签]。阿立哌唑是一种抗精神病药物，可能会发展成神经阻滞恶性综合征（NMS），其表现为超高热、肌肉僵硬、精神状态改变和自主神经系统不稳定的证据。在出现NMS的情况下，应立即停止阿立哌唑，并开始密集的症状治疗和医疗监测[美国食品药品监督管理局标签]。

LD50 in rat following intramuscular injection was >60 mg aripiprazole equivalents [MSDS]. Oral LD50 of aripiprazole in female rat, male rat, and monkey were 705 mg/kg, 965 mg/kg, and >2000 mg/kg, respectively [MSDS]. Most common adverse reaction of aripiprazole was akathisia. A case of drug overdosage occurred followinga acute ingestion of 1260 mg aripiprazole, which is approximately 42 times the maximum recommended daily dose. Overdose was associated with vomiting, somnolence, and tremor [FDA Label]. Other clinically important signs and symptoms observed in one or more patients with aripiprazole overdoses (alone or with other substances) include acidosis, aggression, aspartate aminotransferase increased, atrial fibrillation, bradycardia, coma, confusional state, convulsion, blood creatine phosphokinase increased, depressed level of consciousness, hypertension, hypokalemia, hypotension, lethargy, loss of consciousness, QRS complex prolonged, QT prolonged, pneumonia aspiration, respiratory arrest, status epilepticus, and tachycardia [FDA Label]. Aripiprazole is an antipsychotic drug that may develop Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS), which is manifested with hyperpyrexia, muscle rigidity, altered mental status, and evidence of autonomic instability. In case of NMS, aripiprazole should be discontinued immediately, and intensive symptomatic treatment and medical monitoring should be initiated [FDA Label].

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

在治疗浓度下，阿立哌唑及其主要代谢物的血清蛋白结合率大于99%，它们主要与白蛋白结合 [FDA 标签]。

Serum protein binding of aripiprazole and its major metabolite is >99% at therapeutic concentrations, where they are primarily bound to albumin [FDA Label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在给予一次阿立哌唑月桂醇酯的延长释放肌肉注射后，阿立哌唑可以在系统循环中从5到6天检测到，并继续释放额外的36天。随着连续剂量的阿立哌唑月桂醇酯，阿立哌唑的浓度增加，并在第四次每月注射后达到稳态 [FDA 标签]。比较三角肌和臀部肌肉注射时，阿立哌唑的系统暴露相似 [FDA 标签]。

Following a single extended-release intramuscular injection of aripiprazole lauroxil, aripiprazole can be detected in the systemic circulation from 5 to 6 days and is continued to be released for an additional 36 days. The concentrations of aripiprazole increases with consecutive doses of aripiprazole lauroxil and the steady state is reached following the fourth monthly injection [FDA Label]. The systemic exposure to aripiprazole was similar when comparing deltoid and gluteal intramuscular injections [FDA Label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

根据阿立哌唑的药代动力学研究，不到1%的未改变阿立哌唑通过尿液排出，大约18%的口服剂量以未改变的形式在粪便中回收 [F397]。

Based on the pharmacokinetic study for aripiprazole, less than 1% of unchanged aripiprazole was excreted in the urine and approximately 18% of the oral dose was recovered unchanged in the feces [F397].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

基于群体药代动力学分析，阿立哌唑长效肌肉注射给药后，表观分布容积为268升，这表明药物在吸收后广泛分布到血管外组织[FDA说明书]。健康志愿者研究表明，阿立哌唑能够穿越血脑屏障[FDA说明书]。

Based on population pharmacokinetic analysis, the apparent volume of distribution of aripiprazole following intramuscular injection of aripiprazole lauroxil was 268 L, indicating extensive extravascular distribution following absorption [FDA Label]. Health human volunteer study indicates that aripiprazole crosses the blood-brain barrier [FDA Label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在大鼠中，注射等摩尔于5毫克/公斤阿立哌唑的阿立哌唑月桂酯后，阿立哌唑月桂酯的清除率为0.32 ± 0.11 L/h/kg [A34375]。

In rats, the clearance for aripiprazole lauroxil was 0.32 ± 0.11 L/h/kg following injection of aripiprazole lauroxil molar equivalent to 5 mg aripiprazole/kg [A34375].

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  2～8℃

制备方法与用途

概述

月桂酰阿立哌唑于2015年10月由美国食品及药物管理局（FDA）批准上市，是一种由马萨诸塞州沃尔瑟姆的Alkermes公司生产的长效注射剂型阿立哌唑。该药的商品名为Aristada，用于治疗成人精神分裂症。

用量

这种药物每4至6周需注射一次，注射部位为上臂或臀部。

特性

月桂酰阿立哌唑总体耐受良好，其安全性数据与口服阿立哌唑相当。

不良反应

使用该药可能引起的不良反应包括失眠、静坐不能及头痛。

图：月桂酰阿立哌唑结构式

注意

本品说明书带有黑框警告，提示当用于治疗老年痴呆相关精神病时可能会增加死亡风险。

参考文献

1. 佚名. FDA批准月桂酰阿立哌唑缓释注射剂用于精神分裂症治疗[J]. 世界临床药物, 2015(10):719-719.
2. 夏训明. 美国FDA批准Aristada (aripiprazole lauroxil)注射剂用于治疗精神分裂症[J]. 广东药学院学报, 2015(5):584-584.

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  7-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one 在 四丁基氟化铵 、 potassium carbonate 、 乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 异丙醇 、 丙酮 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 月桂酰阿立哌唑
  参考文献：
  名称：

  阿立哌唑十二烷酸酯的制备方法

  摘要：

  本发明提供了一种阿立哌唑十二烷酸酯的制备方法，包括如下步骤：S1于酰胺类溶剂中，化合物(II)与卤代硅烷在缚酸剂存在下反应得到化合物(III)，其中R1，R2，R3为烷基；S2在醇类溶剂中，化合物(III)在缚酸剂存在下与多聚甲醛反应，处理后的中间产物在呋喃或酰胺溶剂中，在缚酸剂存在下与十二烷酰氯反应，生成化合物(IV；S3化合物(IV)在呋喃溶剂中用四丁基氟化铵脱去硅醚得化合物(V)；S4在丙酮溶剂、酰胺溶剂、腈类溶剂中的一种溶剂多种溶剂混合的混合溶剂中，化合物(V)与1‑溴‑4‑氯丁烷及1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪在缚酸剂、碘化钠存在下反应，制备阿立哌唑十二烷酸酯。该方法工艺简单、产品收率和纯度有显著提高且可以重现，便于工业化生产。

  公开号：

  CN107628999B

文献信息

• PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS HAVING IMPROVED STORAGE STABILITY
  申请人：Perry Jason M.

  公开号：US20140088115A1

  公开（公告）日：2014-03-27

  The present invention relates to a pharmaceutical composition that provides long-term stability of a hydrolytically labile antipsychotic agent

  本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物提供了对水解不稳定的抗精神病药物的长期稳定性。
• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING BENZYL ALCOHOL<br/>[FR] COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES COMPRENANT DE L'ALCOOL BENZYLIQUE
  申请人：ALKERMES PHARMA IRELAND LTD

  公开号：WO2013142205A1

  公开（公告）日：2013-09-26

  The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising benzyl alcohol and polyoxyethylene derivatives of sorbitan esters of carboxylic acids that are useful for the delivery of anti-psychotic drugs.

  本发明涉及一种药物组合物，包括苯甲醇和羧酸山梨醇酯的聚氧乙烯衍生物，用于输送抗精神病药物。
• [EN] IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7-{4-[4-(2,3-DICHLOROPHENYL)-PIPERAZIN-1-YL]BUTOXY}-2OXO-3,4-DIHYDRO-2H-QUINOLIN-1-YL)METHYL DODECANOATE<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE 7-{4-[4-(2,3-DICHLOROPHÉNYL)-PIPÉRAZIN-1-YL]BUTOXY}-2OXO-3,4-DIHYDRO-2H-QUINOLIN-1-YL)MÉTHYL DODÉCANOATE
  申请人：MSN LABORATORIES PRIVATE LTD R&D CENTER

  公开号：WO2018104953A1

  公开（公告）日：2018-06-14

  The present invention relates to improved process for the preparation of 7-4-[4- (2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]butoxy }-2 oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)methyl dodecanoate compound of formula-1, which is represented by the following structural formula:

  本发明涉及改进的制备方法，用于制备化合物7-4-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]氧基}-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)甲基十二烷酸酯的配方-1，其由以下结构式表示：
• 阿立哌唑缩醛月桂酸酯的制备方法
  申请人：重庆医药工业研究院有限责任公司

  公开号：CN108623520A

  公开（公告）日：2018-10-09

  本发明涉及一种制备阿立哌唑缩醛月桂酸酯即（7‑（4‑（4‑（2,3二氯苯基）‑1‑哌嗪基）丁氧基）‑2‑氧‑3,4‑二氢喹啉‑1（2H）‑基）甲基月桂酸酯的方法，该方法采用月桂酸酰氯代替月桂酸酐，经4‑二甲氨基吡啶催化，不但可以提高收率，减少副产物的生成，提高产品纯度，还可以缩短反应时间，操作简便，降低成本，适合工业化生产。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF ARIPIPRAZOLE LAUROXIL<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'ARIPIPRAZOLE LAUROXIL
  申请人：INTERQUIM SA

  公开号：WO2019020821A1

  公开（公告）日：2019-01-31

  It is provided a process for the preparation of aripiprazole lauroxil that comprises reacting 1-(hydroxymethyl) aripiprazole with lauric acid in the presence of a suitable solvent and a carboxyl activating agent in the presence of a suitable solventand, optionally,in the presence of an appropriate base. -(Hydroxymethyl) aripiprazole can be prepared by reacting aripiprazol or an hydrate thereof with paraformaldehyde in the presence of a suitable organic 10 solvent and a suitable base, wherein the reaction is carried out without the addition of water as a solvent to the reaction mixture.Additionally, (7-(4-(4- (2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-3,4-dihydro-2-oxoquinolin-1(2H)- yl)methyl formate is provided as a reference standard.

  提供了一种制备阿立哌唑酯洛西尔的过程，包括在适当溶剂和羧基活化剂的存在下，将1-(羟甲基)阿立哌唑与月桂酸反应，可选地，在适当碱的存在下进行。可以通过将阿立哌唑或其水合物与多聚甲醛在适当有机溶剂和适当碱的存在下反应来制备(羟甲基)阿立哌唑，其中该反应在不向反应混合物中添加水作为溶剂的情况下进行。此外，还提供了(7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢-2-氧喹啉-1(2H)-基)甲酸甲酯作为参考标准。