来立司琼 | 143257-98-1

• 物质功能分类: 生物 - 生物化学试剂 - 拮抗剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 来立司琼
• 英文名称: lerisetron
• 英文别名: 1-phenylmethyl-2-(1-piperazinyl)-1H-benzimidazole；1-benzyl-2-(piperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazole；1-benzyl-2-(piperazin-1-yl)-1H-benzimidazole；1-benzyl-2-piperazin-1-ylbenzimidazole
• CAS: 143257-98-1
• 化学式: C₁₈H₂₀N₄
• 分子量: 292.384
• InChiKey: PWWDCRQZITYKDV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO：58 mg/mL (198.37 mM)；乙醇：58 mg/mL (198.37 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  33.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性：Lerisetron（F 0930, F 0930RS）是一种5-HT3受体拮抗剂，其IC50值为0.81μM。

靶点：

Target	Value
5-HT3 receptor	0.81 μM (Cell-free assay)

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  来立司琼 、 9-(4-溴丁基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺 生成 9-{4-[4-(1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H-fluorene-9-carboxylic Acid-(2.2,2-trifluoro-ethyl)-amide
  参考文献：
  名称：

  Substituted piperazine derivatives, the preparation thereof and their use as medicaments

  摘要：

  本发明涉及通式如下的取代哌嗪衍生物： 其中Ra、Rb、Rc、Rf、Rg、X、m和n如权利要求1所定义，其异构体和盐，特别是生理上可接受的盐，是微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）有价值的抑制剂，含有这些化合物的药物以及它们的用途，以及它们的制备。

  公开号：

  US06821967B2
• 作为产物：
  描述：

  2-氯苯并咪唑 在 sodium hydride 作用下， 反应 2.5h， 生成 来立司琼
  参考文献：
  名称：

  新的2-哌嗪基苯并咪唑衍生物作为5-HT3拮抗剂。合成和药理评价。

  摘要：

  制备了一系列2-哌嗪基苯并咪唑衍生物，并将其评价为5-HT 3受体拮抗剂。通过放射性配体结合测定法评估了它们的5-HT3受体亲和力，并确定了它们在麻醉大鼠中抑制5-HT诱导的Bezold-Jarisch反射的能力。化合物7e（lerisetron，pKi = 9.2）对5-HT3受体的亲和力高于tropisetron和granisetron，而化合物7q（pKi = 7.5）对该受体的亲和力很低，表明苯并咪唑的N1原子被取代环对于亲和力和活性至关重要。还讨论了不同位置的多个取代基对苯并咪唑芳环的取代作用。建立了所研究化合物的5-HT3拮抗活性与芳香环上取代位置的强相关性。因此，尽管4-甲氧基衍生物7m显示出对5-HT 3受体的弱亲和力（pKi ＝ 6.7），但是7-甲氧基衍生物7n显示出最高的亲和力（pKi ＝ 9.4）。化合物7e和7n作为癌症化疗和放疗引起的恶心和呕吐的治疗药物，目前正在进一步研究中。

  DOI：

  10.1021/jm960442e

文献信息

• Structure Guided Design and Kinetic Analysis of Highly Potent Benzimidazole Inhibitors Targeting the PDEδ Prenyl Binding Site
  作者：Gunther Zimmermann、Carsten Schultz-Fademrecht、Philipp Küchler、Sandip Murarka、Shehab Ismail、Gemma Triola、Peter Nussbaumer、Alfred Wittinghofer、Herbert Waldmann

  DOI：10.1021/jm500632s

  日期：2014.6.26

  organization of K-Ras is controlled by the prenyl binding protein PDEδ, which enhances Ras diffusion in the cytosol. Inhibition of the Ras–PDEδ interaction by small molecules impairs Ras localization and signaling. Here we describe in detail the identification and structure guided development of Ras–PDEδ inhibitors targeting the farnesyl binding pocket of PDEδ with nanomolar affinity. We report kinetic

  K-Ras是最常见的信号转导人类致癌基因之一。Ras信号传导活性需要GTPase的正确细胞定位。K-Ras的空间组织受到异戊二烯结合蛋白PDEδ的控制，异戊二烯结合蛋白PDEδ增强Ras在细胞质中的扩散。小分子抑制Ras–PDEδ相互作用会削弱Ras的定位和信号传导。在这里，我们详细描述了靶向Ras–PDEδ抑制剂的鉴定和结构指导的开发，该抑制剂靶向具有纳摩尔摩尔亲和力的PDEδ的法呢基结合袋。我们报道了表征最有效的小分子配体与PDEδ结合的动力学数据，并证明了它们与细胞裂解液中的内源PDEδ结合。
• Benzimidazoles for the treatment of cancer
  申请人：Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V.

  公开号：EP2698367A1

  公开（公告）日：2014-02-19

  The present invention relates to novel substituted benzimidazoles and stereoisomeric forms, prodrugs, solvates, hydrates and/or pharmaceutically acceptable salts of these compounds as well as pharmaceutical compositions containing at least one of these substituted benzimidazoles together with pharmaceutically acceptable carrier, excipient and/or diluents. Said novel substituted benzimidazoles binding to the prenyl binding pocket of PDEδ have been identified as useful for the prophylaxis and treatment of cancer by the inhibition of the binding of PDEδ to K-Ras and of oncogenic Ras signalling in cells by altering its localization leading to cell death or inhibition of proliferation.

  本发明涉及新型取代苯并咪唑和立体异构体形式，以及这些化合物的前药、溶剂化合物、水合物和/或药学上可接受的盐，以及含有至少一种这些取代苯并咪唑的药物组合物，与药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂一起。已确定这些新型取代苯并咪唑结合到PDEδ的藤黄素结合口袋，通过抑制PDEδ与K-Ras的结合以及通过改变其定位导致细胞死亡或抑制增殖，从而对癌症的预防和治疗有用。
• [EN] BENZIMIDAZOLES FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] BENZIMIDAZOLES POUR LE TRAITEMENT D'UN CANCER
  申请人：MAX PLANCK GESELLSCHAFT

  公开号：WO2014027053A1

  公开（公告）日：2014-02-20

  The present invention relates to novel substituted benzimidazoles and stereoisomeric forms, prodrugs, solvates, hydrates and/or pharmaceutically acceptable salts of these compounds as well as pharmaceutical compositions containing at least one of these substituted benzimidazoles together with pharmaceutically acceptable carrier, excipient and/or diluents. Said novel substituted benzimidazoles binding to the prenyl binding pocket of PDEδ have been identified as useful for the prophylaxis and treatment of cancer by the inhibition of the binding of PDEδ to K-Ras and of oncogenic Ras signalling in cells by altering its localization leading to cell death or inhibition of proliferation.

  本发明涉及新型取代苯并咪唑和立体异构体形式，以及这些化合物的前药、溶剂化合物、水合物和/或药学上可接受的盐，以及含有至少一种这些取代苯并咪唑的药物组合物，与药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂一起。已经确定这些新型取代苯并咪唑结合到PDEδ的藤黄素结合口袋，对于通过抑制PDEδ与K-Ras的结合以及通过改变其定位导致细胞死亡或抑制增殖而对癌症的预防和治疗是有用的。
• [EN] METHODS OF SYNTHESIZING N-HYDROXYSUCCINIMIDYL CARBONATES<br/>[FR] PROCÉDÉS DE SYNTHÈSE DE CARBONATES DE N-HYDROXYSUCCINIMIDYLE
  申请人：XENOPORT INC

  公开号：WO2010017498A1

  公开（公告）日：2010-02-11

  The present disclosure relates to methods of synthesizing N-hydroxysuccinimidyl-carbonate intermediates from the corresponding sulfones useful in the preparation of 1-(acyloxy)-alkyl carbamate prodrugs.

  本公开涉及一种从相应砜合成N-羟基琥珀酰亚胺-碳酸酯中间体的方法，该中间体在制备1-(酰氧基)-烷基氨甲酸酯前药中有用。
• [EN] POLYMERIC HYPERBRANCHED CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS POLYMÉRIQUES HYPERBRANCHÉS
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024048A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I),wherein POL is a polymeric moiety,each Hyp is independently a hyperbranched moiety,each moiety SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, m is 0 or 1, each n is independently an integer from 2 to 200 and each x is independently 0 or 1. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water- soluble carrier-linked prodrugs and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为（I），其中POL是聚合物基团，每个Hyp是独立的超支化基团，每个基团SP是独立的间隔基团，每个L是独立的可逆前药连接基团，m为0或1，每个n是独立的整数，范围从2到200，每个x是独立的0或1。此外，还涉及包含所述水溶性载体连接的前药的药物组合物和治疗方法。