2-(2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[E][1,3]噻嗪-4-酮 | 957217-65-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并噻嗪类
• 中文名称: 2-(2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[E][1,3]噻嗪-4-酮
• 中文别名: BTZ043Racemate抑制剂
• 英文名称: BTZ043 Racemate
• 英文别名: 2-(3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one
• CAS: 957217-65-1
• 化学式: C17H16F3N3O5S
• 分子量: 431.4
• InChiKey: GTUIRORNXIOHQR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  547.6±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.68±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水； ≥10.4 mg/mL，溶于 DMSO，温和加热；温和加热和超声波下，乙醇中≥3.27 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  122
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  9

制备方法与用途

生物活性

生物活性

BTZ043 Racemate 是一种 decaprenylphosphoryl-β-D-ribose 2’-epimerase 抑制剂，具有杀死结核杆菌的潜力，并可作为抗分支杆菌的新药物。

靶点

Target	Value
DprE1

体外研究

BTZ043通过识别 decaprenylphosphoryl-β-D-ribose 2’-epimerase，阻止 decaprenylphosphoryl arabinose 的形成，从而导致细胞裂解和结核杆菌死亡。该药物对所有临床分离株的结核杆菌表现出相同的活性，包括多重耐药和广泛耐药菌株。BTZ043 对结核杆菌 H37Rv 和包皮垢分支杆菌具有显著效果，其 MIC 分别为 1 ng/mL (2.3 nM) 和 4 ng/mL (9.2 nM)，远低于现有结核病药物异烟肼（INH）和乙胺丁醇片（EMB），后两者的 MIC 分别为 0.02-0.2 μg/mL 和 1-5 μg/mL。

在涉及结核杆菌新陈代谢的惰性模型系统中，如营养缺陷型和饥饿型细胞，BTZ043 的效果较为微弱。这表明 BTZ043 可能类似于异烟肼（INH），阻断了活动代谢中的某一步骤。用 1/4 MIC (0.375 ng/mL) 的 BTZ043 处理包皮垢分支杆菌细胞后，其生长速率会迅速降低，并在几小时后膨胀裂解。

此外，在与 TMC207 共同使用时（BTZ043 1/4 MIC 0.375 ng/mL, TMC207 1/4 MIC 20 ng/mL），对结核杆菌有很强的杀灭作用。然而，对于 BTZ 耐药的结核杆菌突变株，这种组合的效果不如单独使用剂量为 80 ng/mL 的 TMC207。

体内研究

在慢性肺结核疾病的小鼠模型中，用 37.5 mg/kg 或 300 mg/kg 浓度的 BTZ043 治疗四周后，可以使小鼠肺部和脾脏的病菌数分别减少一个和两个数量级。

文献信息

• [EN] OXA- AND THIA-DIAZOLES USEFUL IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS<br/>[FR] OXADIAZOLES ET THIADIAZOLES UTILES DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE
  申请人：UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKA FAKULTA V HRADCI KRALOVE

  公开号：WO2014161516A1

  公开（公告）日：2014-10-09

  A substituted diazole of genera l formula (1) wherein X is 0 or S; R is selected from the group consisting of: H, NH2-, C1-C11n alkyl, cyclohexyl-, benzyl-, phenyl-, pyridyl- or phenyl- substituted, in positions 2, 3, 4 or 5, by one or more electron-acceptor groups comprising -N02, -N(a lkyl)3, -CF3, CC13, -CN, -COOH, -COOAlk, -COOAr, -CHO, -COAlk, -COAr, -F, -CI, -Br, -I, and/or electron-donor groups comprising -NH2, -N Halkyl, -N(alkyl)2, -OH, -Oalkyl, -Oaryl, -NHCOCH3, -NHCOalkyl; -NHCOaryl; -alkyl, -aryl, wherein when R1 and R3 is -N02, then R2 a R4 is -H, or when R1 and R3 is -H, then R2 and R4 is -N02. These compounds can be prepared by easy synthesis and have low toxicity and significant activity against mycobacteria including their multiresistant strains. The invention provides also a pharmaceutical preparation having substituted diazole of formula (I) as the active ingredient, as well as the use of this substituted diazole as antituberculotic.

  一种通式(1)的取代二唑，其中X是0或S；R选自包括以下组：H，NH2-，C1-C11n烷基，环己基-，苄基-，苯基-，吡啶基-或苯基-，在2、3、4或5的位置上，被一个或多个电子受体基团取代，包括-N02，-N(烷基)3，-CF3，CC13，-CN，-COOH，-COOAlk，-COOAr，-CHO，-COAlk，-COAr，-F，-CI，-Br，-I，和/或电子供体基团包括-NH2，-NHalkyl，-N(alkyl)2，-OH，-Oalkyl，-Oaryl，-NHCOCH3，-NHCOalkyl；-NHCOaryl；-烷基，-芳基，其中当R1和R3是-N02，那么R2是R4是-H，或者当R1和R3是-H，那么R2和R4是-N02。这些化合物可以通过简单的合成法制备，并且具有低毒性和对包括多药耐药株在内的分枝杆菌的显著活性。本发明还提供了一种以通式(I)的取代二唑作为活性成分的药物制剂，以及将这种取代二唑用作抗结核药的应用。
• [EN] COMBINATION THERAPY COMPRISING|1 -ETHYL-3-[5-[2-{1 -HYDROXY-1 -METHYL-ETHYL}PYRIMIDIN-5-YL]-7-(TETRA HYDROFURAN-2-|YL}-1 H-BENZIMIDAZOL-2-YL]UREA AND DERIVATIVES THEREOF TO TREAT MYCOBACTERIUM|DISEASES<br/>[FR] THÉRAPIE COMBINÉE COMPRENANT DE LA 1-ÉTHYL-3[5-[-2-{1-HYDROXY-1-MÉTHYL-ÉTHYL}PYRIMIDIN-5-YL]-7-(TÉTRAHYDROFURAN-2-YL}-1H-BENZIMIDAZOL-2-YL]URÉE ET SES DÉRIVÉS POUR TRAITER DES MALADIES MYCOBACTÉRIENNES
  申请人：VERTEX PHARMA

  公开号：WO2014014845A1

  公开（公告）日：2014-01-23

  The present invention relates to combination therapies comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein X and R are as defined herein. The compounds of formula (I) are useful as gyrase and/or topoisomerase IV inhibitors for treating bacterial infections. The compounds of formula (I) either possess a broad range of anti-bacterial activity and advantageous toxicological properties or are prodrugs of compounds having said activity.

  本发明涉及组合疗法，包括公式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X和R如本文所定义。公式(I)化合物可用作革兰氏阴性菌和/或拓扑异构酶IV抑制剂，用于治疗细菌感染。公式(I)化合物具有广泛的抗菌活性和优越的毒理学特性，或是具有该活性的化合物的前药。
• Benzothiazinone Derivatives and their Use as Antibacterial Agents
  申请人：Makarov A. Vadim

  公开号：US20090239851A1

  公开（公告）日：2009-09-24

  The present invention relates to novel benzothiazin derivatives and their use as antibacterial agents in infectious diseases of mammals (humans and animals) caused by bacteria, especially diseases like tuberculosis (TB) and leprosy caused by mycobacteria. The present invention aims at the generation of new compounds with activity against mycobacteria as potential new tuberculosis drugs to overcome problems concerning resistance and drug intolerance. The solution of the present invention is a compound of the formula I wherein R 1 and R 2 are, independently each from other, NO 2 , CN, CONR 7 R 8 , COOR 9 , CHO, halogen, NR 7 R 8 , SO 2 NR 7 R 8 , SR 9 , OCF 3 , mono-, di or trifluoromethyl; R 3 and R 4 are, independently each from other, H, a saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic radical having 1-7 chain members, cycloalkyl having 3-6 carbon atoms, benzyl, SR 9 , OR 9 ; R 5 and R 6 are, independently each from other, a saturated or unsaturated, halogenated or unhalogenated, linear or branched aliphatic radical having 1-8 chain members, cycloalkyl having 3-6 carbon atoms, phenyl, or R 5 and R 6 together represent a bivalent radical —(CR 9 2 ) m —, or R 5 and R 6 together represent bivalent radicals: wherein m is 1-4, or represent bivalent radicals a saturated or unsaturated mono or polyheterocycles with heteroatoms N, S, O and substituted by (R 10 )x, wherein x is 1-4; R 7 , R 8 and R 9 are, independently each from other H or a saturated or unsaturated, halogenated or unhalogenated, linear or branched aliphatic radical having 1-7 chain members, mono-, di or trifluoromethyl, halogen, phenyl, or R 3 and R 4 together represent a bivalent radical —(CH 2 ) n — wherein n is 2-7; R 10 is H or a saturated or unsaturated, halogenated or unhalogenated, linear or branched aliphatic radical having 1-7 chain members, NO 2 , NR 7 R 8 , CN, CONR 7 R 8 , COOR 9 , CHO, halogen, SO 2 NR 7 R 8 , SR 9 , OR 9 , OCF 3 , mono-, di or trifluoromethyl, benzyl or phenyl.

  本发明涉及新型苯并噻唑衍生物及其在哺乳动物（人类和动物）由细菌引起的传染病中作为抗菌剂的用途，特别是像结核病（TB）和麻风病这样由分枝杆菌引起的疾病。本发明旨在生成具有抗分枝杆菌活性的新化合物，作为潜在的新型结核病药物，以克服抗药性和药物不耐受性问题。本发明的解决方案是化合物I的化合物式，其中R1和R2分别独立于其他，是NO2，CN，CONR7R8，COOR9，CHO，卤素，NR7R8，SO2NR7R8，SR9，OCF3，单，二或三氟甲基; R3和R4分别独立于其他，是H，具有1-7个链成员的饱和或不饱和，线性或支链脂肪基，具有3-6个碳原子的环烷基，苄基，SR9，OR9; R5和R6分别独立于其他，是具有1-8个链成员的饱和或不饱和，卤素化或未卤素化，线性或支链脂肪基，具有3-6个碳原子的环烷基，苯基，或R5和R6一起表示双价基团-（CR92）m-，或R5和R6一起表示双价基团：其中m为1-4，或表示具有杂原子N，S，O的饱和或不饱和的单环或多环杂环，并由（R10）x取代，其中x为1-4; R7，R8和R9分别独立于其他，是H或具有1-7个链成员的饱和或不饱和，卤素化或未卤素化，线性或支链脂肪基，单，二或三氟甲基，卤素，苯基，或R3和R4一起表示双价基团-（CH2）n-，其中n为2-7; R10是H或具有1-7个链成员的饱和或不饱和，卤素化或未卤素化，线性或支链脂肪基，NO2，NR7R8，CN，CONR7R8，COOR9，CHO，卤素，SO2NR7R8，SR9，OR9，OCF3，单，二或三氟甲基，苄基或苯基。
• COMBINATION THERAPY TO TREAT MYCOBACTERIUM DISEASES
  申请人：Locher Christopher Phillip

  公开号：US20140045791A1

  公开（公告）日：2014-02-13

  The present invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein X and R are as defined herein. The compounds of formula (I) are useful as gyrase and/or topoisomerase IV inhibitors for treating bacterial infections. The compounds of formula (I) either possess a broad range of anti-bacterial activity and advantageous toxicological properties or are prodrugs of compounds having said activity.

  本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X和R的定义如本文所述。式(I)化合物可用作抑制DNA旋转酶和/或拓扑异构酶IV的抑制剂，用于治疗细菌感染。式(I)化合物具有广泛的抗菌活性和优越的毒理学特性，或者是具有该活性的前药。
• New benzothiazinone derivative and its use as antibacterial agent
  申请人：Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie e.V. -Hans-Knöll-Institut- (HKI)

  公开号：EP2181998A1

  公开（公告）日：2010-05-05

  This invention relates to the compound 2-(2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one, salts thereof, pharmaceutical compositions containing the same and its use in a method for therapeutic treatment of tuberculosis or leprosy.

  本发明涉及化合物 2-(2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻嗪-4-酮、其盐类、含有该化合物的药物组合物及其在结核病或麻风病治疗方法中的用途。