tert-butyl [(1S)-3-(4-bromophenyl)-1-({1-[(4-methoxyphenyl)(diphenyl)methyl]-1H-imidazol-4-yl}methyl)-2-oxopropyl]carbamate | 1226852-38-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 三苯基化合物
• 英文名称: tert-butyl [(1S)-3-(4-bromophenyl)-1-({1-[(4-methoxyphenyl)(diphenyl)methyl]-1H-imidazol-4-yl}methyl)-2-oxopropyl]carbamate
• 英文别名: tert-butyl N-[(2S)-4-(4-bromophenyl)-1-[1-[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethyl]imidazol-4-yl]-3-oxobutan-2-yl]carbamate
• CAS: 1226852-38-5
• 化学式: C₃₈H₃₈BrN₃O₄
• 分子量: 680.641
• InChiKey: QKUCBTZVUWYULU-UMSFTDKQSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.8
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  82.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl [(1S)-3-(4-bromophenyl)-1-({1-[(4-methoxyphenyl)(diphenyl)methyl]-1H-imidazol-4-yl}methyl)-2-oxopropyl]carbamate 、 4-戊基苯乙炔 在 盐酸 、 copper(l) iodide 、 四(三苯基膦)钯 、 三乙胺 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 (3S)-3-amino-4-(1H-imidazol-4-yl)-1-{4-[(4-pentylphenyl)-ethynyl]phenyl}butan-2-one dihydrochlorhydrate
  参考文献：
  名称：

  Anti-virulence Strategy against Brucella suis: Synthesis, Biological Evaluation and Molecular Modeling of Selective Histidinol Dehydrogenase Inhibitors

  摘要：

  在选择性胞内病原体布鲁氏菌（Brucella suis）中，组氨酸醇脱氢酶（HDH）的活性对组氨酸生物合成的最后一步至关重要，并且对巨噬细胞内复制至关重要。用取代苄基酮抑制这一毒力因子证明，解除细菌武装可以抑制巨噬细胞感染中的胞内细菌生长。本研究描述了使用经典方法与对接研究相结合，设计、合成和评估19种新潜在的HDH抑制剂。这些抑制剂对HDH活性的IC50值在纳摩尔范围内，其中几种在最小培养基中对布鲁氏菌的生长显示出70%至100%的抑制效果。选定的一个化合物在低至5μM的浓度下对人类巨噬细胞中B. suis的胞内复制产生了强抑制作用，使巨噬细胞内细菌的存活率降低了103倍。对接研究表明，两种抑制剂在催化口袋中匹配良好，并且与结合辅因子NAD+的第二个脂亲和口袋也有相互作用。实验数据证实了抑制剂与NAD+在该位点之间的竞争。因此，这些抑制剂可以被视为开发新型抗毒力药物的有前景的工具。

  DOI：

  10.1039/c1ob05149k
• 作为产物：
  描述：

  、 对溴苯乙酸 在 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 16.17h， 生成 tert-butyl [(1S)-3-(4-bromophenyl)-1-({1-[(4-methoxyphenyl)(diphenyl)methyl]-1H-imidazol-4-yl}methyl)-2-oxopropyl]carbamate
  参考文献：
  名称：

  Anti-virulence Strategy against Brucella suis: Synthesis, Biological Evaluation and Molecular Modeling of Selective Histidinol Dehydrogenase Inhibitors

  摘要：

  在选择性胞内病原体布鲁氏菌（Brucella suis）中，组氨酸醇脱氢酶（HDH）的活性对组氨酸生物合成的最后一步至关重要，并且对巨噬细胞内复制至关重要。用取代苄基酮抑制这一毒力因子证明，解除细菌武装可以抑制巨噬细胞感染中的胞内细菌生长。本研究描述了使用经典方法与对接研究相结合，设计、合成和评估19种新潜在的HDH抑制剂。这些抑制剂对HDH活性的IC50值在纳摩尔范围内，其中几种在最小培养基中对布鲁氏菌的生长显示出70%至100%的抑制效果。选定的一个化合物在低至5μM的浓度下对人类巨噬细胞中B. suis的胞内复制产生了强抑制作用，使巨噬细胞内细菌的存活率降低了103倍。对接研究表明，两种抑制剂在催化口袋中匹配良好，并且与结合辅因子NAD+的第二个脂亲和口袋也有相互作用。实验数据证实了抑制剂与NAD+在该位点之间的竞争。因此，这些抑制剂可以被视为开发新型抗毒力药物的有前景的工具。

  DOI：

  10.1039/c1ob05149k

文献信息

• HISTIDINOL DEHYDROGENASE INHIBITORS, AND USE THEREOF AS MEDICAMENTS
  申请人：Winum Jean-Yves

  公开号：US20120129907A1

  公开（公告）日：2012-05-24

  Compounds of general formula (I) below: are characterized in that A represents in particular a C 5 -C 10 heterocyclic group, Y represents in particular a single bond, and B represents in particular an aryl or heteroaryl group.

  通式（I）的化合物如下： 其中，A特指C5-C10的杂环基团，Y特指单键，B特指芳基或杂芳基团。
• INHIBITEURS DE L'HISTIDINOL DESHYDROGENASE, ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MEDICAMENTS
  申请人：CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE

  公开号：EP2350018B1

  公开（公告）日：2017-06-07
• US8372871B2
  申请人：——

  公开号：US8372871B2

  公开（公告）日：2013-02-12
• [EN] HISTIDINOL DEHYDROGENASE INHIBITORS, AND USE THEREOF AS MEDICAMENTS<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'HISTIDINOL DESHYDROGENASE, ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MEDICAMENTS
  申请人：CENTRE NAT RECH SCIENT

  公开号：WO2010055254A1

  公开（公告）日：2010-05-20

  La présente invention concerne des composés de formule générale suivante (I): caractérisés en ce que - A représente notamment un groupement hétérocyclique en C5 -C10, -Y représente notamment une liaison simple,et - B représente notamment un groupe aryle ou hétéroaryle.
• Anti-virulence Strategy against Brucella suis: Synthesis, Biological Evaluation and Molecular Modeling of Selective Histidinol Dehydrogenase Inhibitors
  作者：Marie-Rose Abdo、Pascale Joseph、Jérémie Mortier、François Turtaut、Jean-Louis Montero、Bernard Masereel、Stephan Köhler、Jean-Yves Winum

  DOI：10.1039/c1ob05149k

  日期：——

  In the facultative intracellular pathogen Brucella suis, histidinol dehydrogenase (HDH) activity, catalyzing the last step in histidine biosynthesis, is essential for intramacrophagic replication. The inhibition of this virulence factor by substituted benzylic ketones was a proof of concept that disarming bacteria leads to inhibition of intracellular bacterial growth in macrophage infection. This work describes the design, synthesis and evaluation of 19 new potential HDH inhibitors, using a combination of classical approaches and docking studies. The IC50-values of these inhibitors on HDH activity were in the nanomolar range, and several of them showed a 70–100% inhibition of Brucellagrowth in minimal medium. One selected compound yielded a strong inhibitory effect on intracellular replication of B. suis in human macrophages at concentrations as low as 5 μM, with an overall survival of intramacrophagic bacteria reduced by a factor 103. Docking studies with two inhibitors showed a good fitting in the catalytic pocket and also interaction with the second lipophilic pocket binding the cofactor NAD+. Experimental data confirmed competition between inhibitors and NAD+ at this site. Hence, these inhibitors can be considered as promising tools in the development of novel anti-virulence drugs.

  在选择性胞内病原体布鲁氏菌（Brucella suis）中，组氨酸醇脱氢酶（HDH）的活性对组氨酸生物合成的最后一步至关重要，并且对巨噬细胞内复制至关重要。用取代苄基酮抑制这一毒力因子证明，解除细菌武装可以抑制巨噬细胞感染中的胞内细菌生长。本研究描述了使用经典方法与对接研究相结合，设计、合成和评估19种新潜在的HDH抑制剂。这些抑制剂对HDH活性的IC50值在纳摩尔范围内，其中几种在最小培养基中对布鲁氏菌的生长显示出70%至100%的抑制效果。选定的一个化合物在低至5μM的浓度下对人类巨噬细胞中B. suis的胞内复制产生了强抑制作用，使巨噬细胞内细菌的存活率降低了103倍。对接研究表明，两种抑制剂在催化口袋中匹配良好，并且与结合辅因子NAD+的第二个脂亲和口袋也有相互作用。实验数据证实了抑制剂与NAD+在该位点之间的竞争。因此，这些抑制剂可以被视为开发新型抗毒力药物的有前景的工具。