2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮 | 587871-26-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - DNA损伤(DNA Damage)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并二硫类化合物
• 中文名称: 2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮
• 英文名称: 2-(4-morpholinyl)-6-(1-thianthrenyl)-4H-pyran-4-one
• 英文别名: KU-55933；2-morpholin-4-yl-6-thianthren-1-yl-pyran-4-one；ATM kinase inhibitor；2-Morpholino-6-(thianthren-1-yl)-4H-pyran-4-one；2-morpholin-4-yl-6-thianthren-1-ylpyran-4-one
• CAS: 587871-26-9
• 化学式: C₂₁H₁₇NO₃S₂
• 分子量: 395.503
• InChiKey: XRKYMMUGXMWDAO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  628.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.419±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（高达40mg/ml）或乙醇（高达20mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  89.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性 KU-55933 (ATM Kinase Inhibitor)是一种有效的特异性ATM抑制剂，在无细胞试验中IC50/Ki为12.9 nM/2.2 nM，与DNA-PK、PI3K/PI4K、ATR和mTOR相比，对ATM具有高度选择性。此外，它还能抑制autophagy-initiating kinase ULK1的激活，从而导致自噬显著减少。

体外研究 KU-55933是有效的特定ATM抑制剂，IC50为13 nM，Ki值为2.2 nM。它也能够抑制DNA-PK和PI3K，IC50分别为2.5 μM和16.6 μM，以及mTOR活性，IC50为9.3 μM。KU-55933能有效作用于ATM依赖的磷酸化过程，并且存在剂量依赖性，IC50为300 nM。

在小于30 μM时，KU-58050不能抑制p53的ATM-依赖性磷酸化（位点为第15位丝氨酸）。此外，在UV诱导的H2AX（位点为第139位丝氨酸）、NBS1（位点为第343位丝氨酸）、CHK1（位点为第345位丝氨酸）及SMC1（位点为第966位丝氨酸）中，加入KU-55933没有明显作用效果。紫外处理时，KU-55933能切除由电离辐射诱导的ATM磷酸化底物。

KU-55933使HeLa细胞对电离辐射敏感，并在癌细胞中抑制生长因子诱导的Akt的磷酸化，从而抑制癌细胞增殖。此外，它还能通过阻断下游TAp63α的激活来提高存活力。

体内研究 KU-55933能够抑制ATM依赖的STAT3激活，并通过上调DR5表达增强TRAIL调节的凋亡作用。这与抑制STAT3和NF-κB有关，伴随cFLIP下调及凋亡水平上升。相较于JAK2抑制剂AG490或STAT3β过量表达，KU-55933作为ATM抑制剂对TRAIL调节的凋亡影响更为显著。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮 在 劳森试剂 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 以18%的产率得到2-Thianthren-1-yl-6-morpholin-4-yl-pyran-4-thione
  参考文献：
  名称：

  ATM inhibitors

  摘要：

  该应用涉及一种具有以下式I的化合物：其中P和Q中的一个是O，另一个是CH，Q和P中的CH之一之间存在双键，并且带有R3基团的碳原子；Y可以是O或S；R1和R2独立地是氢、可选择地取代的C1-7烷基、C3-20杂环基团或C5-20芳基，或者可以一起形成具有4至8个环原子的可选择地取代的杂环环；R3是苯基或吡啶基团，通过第一桥基团连接到一个可选择地取代的C5-20碳芳基团，该苯基或吡啶基团和可选择地取代的C5-20碳芳基团可以进一步通过第二桥基团连接，从而形成一个可选择地取代的C5-7环，苯基或吡啶基团可以进一步选择性地取代。

  公开号：

  US20040002492A1
• 作为产物：
  描述：

  4-chloro-4-(2,2,2-trichloroethyl)-oxetan-2-one 在 四(三苯基膦)钯 高氯酸 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 75.33h， 生成 2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮
  参考文献：
  名称：

  Pyranone, Thiopyranone, and Pyridone Inhibitors of Phosphatidylinositol 3-Kinase Related Kinases. Structure−Activity Relationships for DNA-Dependent Protein Kinase Inhibition, and Identification of the First Potent and Selective Inhibitor of the Ataxia Telangiectasia Mutated Kinase

  摘要：

  Structure-activity relationships have been investigated for inhibition of DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) and ATM kinase by a series of pyran-2-ones, pyran-4-ones, thiopyran-4-ones, and pyridin-4-ones. A wide range of IC50 values were observed for pyranones and thiopyranones substituted at the 6-position, with the 3- and 5-positions proving intolerant to substitution. Related pyran-2-ones, pyran-4-ones, and thiopyran-4-ones showed similar IC50 values against DNA-PK, whereas the pyridin-4-one system proved, in general, ineffective at inhibiting DNA-PK. Extended libraries exploring the 6-position of 2-morpholino-pyran-4-ones and 2-morpholino-thiopyrano-4-ones identified the first highly potent and selective ATM inhibitor 2-morpholin-4-yl-6-thianthren-1-yl-pyran-4-one (151C; ATM; IC50 = 13 nM) and revealed constrained SARs for ATM inhibition compared with DNA-PK. One of the most potent DNA-PK inhibitors identified, 2-(4-methoxyphenyl)-6-(morpholin-4-yl)pyran-4-one (16; DNA-PK; IC50 = 220 nM) effectively sensitized HeLa cells to the topoisomerase II inhibitor etoposide in vitro.

  DOI：

  10.1021/jm061121y

文献信息

• [EN] IMIDAZOLONYLQUINOLINE COMPOUNDS AND THERAPEUTIC USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS D'IMIDAZOLONYLQUINOLINE ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：MERCK PATENT GMBH

  公开号：WO2020193660A1

  公开（公告）日：2020-10-01

  The present invention relates to atropisomers, solid forms, salt forms and deuterated derivatives of the ATM inhibitor 8-(1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-(3-fluoro-5-methoxy- pyridin-4-yl)-7-methoxy-3-methyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-c]quinolin-2-one as well as compositions thereof. The stable atropisomers do not interconvert and are represented by the following formulae: Compound1, Compound2

  本发明涉及ATM抑制剂8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-氟-5-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢咪唑[4,5-c]喹啉-2-酮的异构体、固态形式、盐形式和氘代衍生物，以及其组合物。稳定的异构体不会相互转化，由以下式表示：化合物1，化合物2。
• IMIDAZOLONYLQUINOLINES AND THE USE THEREOF AS ATM KINASE INHIBITORS
  申请人：Merck Patent GmbH

  公开号：US20180072715A1

  公开（公告）日：2018-03-15

  Compounds of the formula (I), which are ATM kinase inhibitors and can be employed, inter alia, for the treatment of cancer.

  式(I)的化合物是ATM激酶抑制剂，可用于治疗癌症。
• [EN] PYRANONES USEFUL AS ATM INHIBITORS<br/>[FR] PYRANONES UTILES COMME INHIBITEURS DE L'ATM
  申请人：KUDOS PHARM LTD

  公开号：WO2003070726A1

  公开（公告）日：2003-08-28

  The application concerns a compound of formula I: (I) wherein one of P and Q is O, and the other of P and Q is H, where there is a double bond between whichever of Q and P is CH and the carbon atom bearing the R3 group;Y is either O or S;R1 and R2 are independently hydrogen, an optionally substituted C1-7 alkyl group, C3-20 heterocyclyl group, or C5-20 aryl group, or may together form an optionally substituted heterocyclic ring having from 4 to 8 ring atoms;R3 is a phenyl or pyridyl group, attached by a first bridge group selected from -S-, -S (=O)-, -S(=O)2-, -O-, -NRN- and CRC1RC2- to an optionally substituted C5-20 carboaryl group, the phenyl or pyridyl group and optionally substituted C5-20 carboaryl group being optionally further linked by a second bridge group, so as to form an optionally substituted C5-7 ring, the phenyl or pyridyl group being further optionally substituted.

  该应用涉及一种具有化学式I的化合物：（I）其中P和Q中的一个是O，另一个是H，在Q和P中的哪一个是CH和带有R3基团的碳原子之间存在双键；Y可以是O或S；R1和R2独立地是氢，可选的取代C1-7烷基，C3-20杂环基团或C5-20芳基团，或者可以共同形成具有4至8个环原子的可选取代杂环环；R3是连接到可选取代的C5-20碳基芳基基团的苯基或吡啶基团，该苯基或吡啶基团通过第一桥基团（选自-S-，-S（=O）-，-S（=O）2-，-O-，-NRN-和CRC1RC2-）连接，苯基或吡啶基团和可选取代的C5-20碳基芳基基团可以通过第二桥基团进一步连接，以形成可选取代的C5-7环，苯基或吡啶基团可以进一步取代。
• Pyranones useful as ATM inhibitors
  申请人：Kudos Pharmaceuticals Limited

  公开号：EP2174939A1

  公开（公告）日：2010-04-14

  The application concerns a compound of formula Ia: and isomers, salts, solvates, chemically protected forms, and prodrugs thereof, wherein: Y is O; R1 and R2 together form, along with the nitrogen atom to which they are attached, an optionally substituted heterocyclic ring having from 6 ring atoms; R3 is wherein one of the phenyl rings in R3 bear a substituent selected from the group consisting of acylamido, sulfonamino, ether, ester, amido and acyl.

  本申请涉及一种 式 Ia 的化合物： 及其异构体、盐类、溶液剂、化学保护形式和原药，其中 Y 是 O； R1 和 R2 与它们所连接的氮原子一起形成一个有 6 个环原子的任选取代的杂环； R3 是 其中 R3 中的一个苯基环带有选自酰氨基、磺氨基、醚、酯、氨基和酰基的取代基。
• A SYNTHETIC LETHAL DRUG COMBINATION FOR TREATING RENAL CELL CARCINOMA
  申请人：COMMISSARIAT A L'ENERGIE ATOMIQUE ET AUX ENERGIES ALTERNATIVES

  公开号：EP3144014A1

  公开（公告）日：2017-03-22

  The present invention pertains to a novel treatment of renal cell carcinoma and other a solid tumors which harbor a VHL inactivation, based on the combination of a first agent inhibiting a protein kinase CK2 (CK2) and a second agent inhibiting an Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) kinase.

  本发明涉及一种治疗肾细胞癌和其他携带 VHL 失活的实体瘤的新方法，该方法基于抑制蛋白激酶 CK2（CK2）的第一种药物和抑制共济失调性远端连 锁病突变（ATM）激酶的第二种药物的组合。