6,7-difluoro-2-methyl-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-one | 1073340-40-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并恶嗪类
• 英文名称: 6,7-difluoro-2-methyl-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-one
• 英文别名: 6,7-difluoro-2-methyl-3,1-benzoxazin-4-one
• CAS: 1073340-40-5
• 化学式: C₉H₅F₂NO₂
• 分子量: 197.141
• InChiKey: AISOIGHPAFFPLK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  164-166 °C(Solv: ethanol (64-17-5))
• 沸点：
  311.9±52.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.47±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.11
• 拓扑面积：
  38.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6,7-difluoro-2-methyl-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-one 在 hydrazine hydrate 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 以62 %的产率得到3-amino-6,7-difluoro-2-methylquinazolin-4(3H)-one
  参考文献：
  名称：

  Development of Quinazolinone Derivatives as Modulators of Virulence Factors of Pseudomonas aeruginosa Cystic Fibrosis Strains

  摘要：

  铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）是 ESKAPE 病原体之一，是一种机会性革兰阴性菌，不仅可引起人类的院内感染，还可引起艾滋病、癌症或囊性纤维化（CF）患者的感染。由于 PA 能通过形成生物膜获得抗生素耐受性，因此治疗 CF 患者的 PA 感染是一个全球性的医疗保健问题。抗真菌化合物是一种很有前景的辅助治疗方法，它可以在不影响 PA 生长的情况下降低或消除 PA 的致病性。焦花青素是一种毒力因子，它的产生受假单胞菌喹诺酮信号（PQS）通过其受体 PqsR 的调节。多年来，人们合成了不同的 PqsR 调节剂，凸显了这一新的强大治疗策略。基于喹唑啉-4(3H)-酮的良好结构，我们开发了化合物 7a-d、8a,b、9、10 和 11a-f，这些化合物能在 50 µM 的浓度下减少导致 CF 急性和慢性感染的两种 PA 菌株的生物膜形成和毒力因子（脓蓝蛋白和焦维丁）的产生。所开发的化合物不会降低 IB3-1 支气管 CF 细胞的活力，计算研究证实了新型化合物作为潜在 Pqs 系统调节剂的潜在能力。

  DOI：

  10.3390/molecules28186535
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-4,5-二氟苯甲酸 、 乙酸酐 以89.5 %的产率得到6,7-difluoro-2-methyl-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-one
  参考文献：
  名称：

  Design, synthesis, and greener pasture biological assessment of a novel nucleoside: 1-(α-D-ribofuranosyl)-6,7-difluoro-2-methyl-4-quinazolinone as an inhibitor of COVID-19 and Alzheimer's disease

  摘要：

  本研究描述了一种新的氟化核苷-6,7-二氟-2-甲基-4-喹唑啉酮的合成。2-氨基-4,5-二氟苯甲酸 1 与 (CH3CO)2O 反应，然后与氨反应，生成 (1H)-6,7-二氟-2-甲基-4-喹唑啉酮 3a。硅烷基化的 4 与 l-O-乙酰基 1-2,3-5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖 5 发生核糖基化反应，形成受保护的核苷 6，然后从 6 中解除保护，得到游离核苷 7。介绍了新型核苷和氟喹唑啉化合物与 COVID-19 的胱氨酸蛋白酶[Mpro，代码 7BQY，PDB]的绿色牧场生物对接。图中显示了为相同配体计算的 LIGPLOT (2D) 表示。为了进行公平比较，还给出了雷米地韦已获批准的药物、N3 抑制剂和我们的配体与 7BQY 结合蛋白对接后的叠加图。在相同条件下计算得出的雷米替韦、N3 抑制剂、核苷 7 和氟喹唑啉 3a 和 3b 与 7BQY 的结合亲和力分别为-7.7、-7.4、-7.6、-6.1 和 -6.1 kcal mol-1。这些高值是由于配体与受体的活性氨基酸残基之间存在许多疏水相互作用和氢键，这表明 COVID-19 有希望成为一种候选抑制剂。Pro Tox -II 服务器显示，化合物 7 与已获批准的 COVID-19 抗病毒药物雷米替韦具有相似的特征。此外，一项引人入胜的分子建模研究表明，我们的核苷对 AChE 酶具有良好的结合抑制作用，有望成为治疗阿尔茨海默病的有效药物。最后，我们进行了 DFT 计算，以说明从 FMOs 计算出的基于分子描述符的结构活性关系的 MD 结果。

  DOI：

  10.55730/1300-0527.3483

文献信息

• 一种Schizocommunin衍生物及其制备方法和 应用
  申请人：中山大学

  公开号：CN107540662B

  公开（公告）日：2020-04-24

  本发明属于药物化学领域，具体涉及一种Schizocommunin衍生物及其制备方法和应用。所述Schizocommunin衍生物的结构式如下：式中：R1、R3为氢或氟原子，R2为N,N‑二甲基丙二胺基、N,N‑二乙基乙二胺基、五元或六元杂环基，R4为氢原子、五元或六元杂环基，R5为氢原子、五元或六元杂环基、R6为氢原子或甲基。本发明提供的Schizocommunin衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA具有很强的结合和稳定能力，表现出显著的抗癌作用，进一步实验表明，本发明提供的Schizocommunin衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，在制备抗肿瘤药物上有着广阔的应用空间。
• Synthesis and Evaluation of Structurally Constrained Quinazolinone Derivatives as Potent and Selective Histamine H₃ Receptor Inverse Agonists
  作者：Tsuyoshi Nagase、Takashi Mizutani、Etsuko Sekino、Shiho Ishikawa、Sayaka Ito、Yuko Mitobe、Yasuhisa Miyamoto、Ryo Yoshimoto、Takeshi Tanaka、Akane Ishihara、Norihiro Takenaga、Shigeru Tokita、Nagaaki Sato

  DOI：10.1021/jm800569w

  日期：2008.11.13

  A series of structurally constrained derivatives of the potent H 3 inverse agonist 1 was designed, synthesized, and evaluated as histamine H 3 receptor inverse agonists. As a result, the N-cyclobutylpiperidin-4-yloxy group as in 2f was identified as an optimal surrogate structure for the flexible 1-pyrrolidinopropoxy group of 1. Subsequent optimization of the quinazolinone core of 2f revealed that

  设计，合成并评价了一系列有效的H 3反向激动剂1的结构受约束的衍生物，并将其评估为组胺H 3受体反向激动剂。结果，如2f中的N-环丁基哌啶-4-基氧基被鉴定为1的柔性1-吡咯烷基丙氧基的最佳替代结构。随后对2f的喹唑啉酮核心的优化表明，在2f的5-位取代。喹唑啉酮环影响效能。代表性衍生物5a和5s在大鼠的组胺释放测定和小鼠的受体占用测定中显示出增强的效力。
• 一种新型喹唑啉酮类化合物及其制备方法和 应用
  申请人：中山大学

  公开号：CN110590681B

  公开（公告）日：2021-06-01

  本发明公开了一种新型喹唑啉酮类化合物及其制备方法和应用。所述化合物的结构如式Ⅰ所示；其中，R1为氢、卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷基、C1～6胺基取代烷基、胺基或烷胺基；R2为氢、C1～4烷基或C1～4卤代烷基；R3为氢、卤素、羟基、硝基、C1～4烷基或C1～4卤代烷基中的一种或多种。本发明所述新型喹唑啉酮类化合物的结构新型，对于多种肿瘤细胞具有很好的抑制作用，并与BLM蛋白有较强的选择性，结合能力强，能够显著诱导DNA损伤，而对正常细胞毒性较小，在制备抗肿瘤药物上有着广阔的应用空间。
• Design, synthesis, and greener pasture biological assessment of a novel nucleoside: 1-(α-D-ribofuranosyl)-6,7-difluoro-2-methyl-4-quinazolinone as an inhibitor of COVID-19 and Alzheimer's disease
  作者：LAILA M. BREAK、ADIL A. GOBOURI、WAFA S. AL-HARTHI、MOHAMED HAGAR、NADIA S. ALKAFF、MUSA A. SAID

  DOI：10.55730/1300-0527.3483

  日期：——

  Synthesis of a new fluorinated nucleoside of 6,7-difluoro-2-methyl-4-quinazolinone was described. 2-Amino-4,5-difluorobenzoic acid 1 reacts with (CH3CO)2O followed by ammonia to form (1H)-6,7-difluoro-2-methyl-4-quinazolinone 3a. Ribosylation of a silylated 4 with l-O-acety1-2,3-5-tri-O-benzoyl-α-D-ribofuranose 5 forms a protected nucleoside 6 then unprotected from 6 to give a free nucleoside 7. Greener pasture biological docking of the cystine protease of COVID-19 [Mpro, code 7BQY, PDB] by novel nucleoside and fluoroquinazoline compounds is presented. LIGPLOT (2D) representations calculated for the same ligands are shown. A superposition of remdesivir approved medicine, N3 inhibitor, and our ligands docked together into the binding protein of 7BQY is also given for a fair comparison. The binding affinities of remdesivir, N3 inhibitor, the nucleoside 7, and fluoroquinazoline 3a, 3b compounds with 7BQY calculated under the same conditions are -7.7, -7.4, -7.6, -6.1, and -6.1 kcal mol-1, respectively. The high values were due to the existence of many hydrophobic interactions and hydrogen bonds between the ligands and the active amino acid residues of the receptor, indicating a promising candidate as a COVID-19 inhibitor. Pro Tox -II server showed that compound 7 has a similar feature to the approved antiviral drug remdesivir for COVID-19. Additionally, a fascinating molecular modeling investigation showed that our nucleoside demonstrated good binding inhibition of AChE enzyme towards advancing an efficient medication against Alzheimer's disease. Finally, DFT has been conducted to illustrate the MD results in terms of the molecular descriptor-based structural activity relationship calculated from FMOs.

  本研究描述了一种新的氟化核苷-6,7-二氟-2-甲基-4-喹唑啉酮的合成。2-氨基-4,5-二氟苯甲酸 1 与 (CH3CO)2O 反应，然后与氨反应，生成 (1H)-6,7-二氟-2-甲基-4-喹唑啉酮 3a。硅烷基化的 4 与 l-O-乙酰基 1-2,3-5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖 5 发生核糖基化反应，形成受保护的核苷 6，然后从 6 中解除保护，得到游离核苷 7。介绍了新型核苷和氟喹唑啉化合物与 COVID-19 的胱氨酸蛋白酶[Mpro，代码 7BQY，PDB]的绿色牧场生物对接。图中显示了为相同配体计算的 LIGPLOT (2D) 表示。为了进行公平比较，还给出了雷米地韦已获批准的药物、N3 抑制剂和我们的配体与 7BQY 结合蛋白对接后的叠加图。在相同条件下计算得出的雷米替韦、N3 抑制剂、核苷 7 和氟喹唑啉 3a 和 3b 与 7BQY 的结合亲和力分别为-7.7、-7.4、-7.6、-6.1 和 -6.1 kcal mol-1。这些高值是由于配体与受体的活性氨基酸残基之间存在许多疏水相互作用和氢键，这表明 COVID-19 有希望成为一种候选抑制剂。Pro Tox -II 服务器显示，化合物 7 与已获批准的 COVID-19 抗病毒药物雷米替韦具有相似的特征。此外，一项引人入胜的分子建模研究表明，我们的核苷对 AChE 酶具有良好的结合抑制作用，有望成为治疗阿尔茨海默病的有效药物。最后，我们进行了 DFT 计算，以说明从 FMOs 计算出的基于分子描述符的结构活性关系的 MD 结果。
• Fluorine-containing heterocycles: XIX. Synthesis of fluorine-containing quinazolin-4-ones from 3,1-benzoxazin-4-ones
  作者：A. A. Laeva、E. V. Nosova、G. N. Lipunova、A. V. Golovchenko、N. Yu. Adonin、V. N. Parmon、V. N. Charushin

  DOI：10.1134/s1070428009060190

  日期：2009.6

  Reactions of fluorine-containing 3,1-benzoxazin-4-ones with ammonium acetate, hydrazine, and heteroaromatic amines gave new 3H-, 3-amino-, and 3-hetarylquinazolin-4-ones, respectively. Differences in the conditions of formation of benzoxazinones from anthranilic acids with different fluorination patterns and in the reactions of fluorinated 3,1-benzoxazinones with nitrogen-centered nucleophiles were revealed.