(2R,3R,4S)-2-(2,6-dichloro-9H-purin-9-yl)tetrahydrothiophene-3,4-diol | 945457-82-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: (2R,3R,4S)-2-(2,6-dichloro-9H-purin-9-yl)tetrahydrothiophene-3,4-diol
• 英文别名: (2r,3r,4s)-2-(2,6-Dichloro-9h-purin-9-yl)-tetrahydrothiophene-3,4-diol；(2R,3R,4S)-2-(2,6-dichloropurin-9-yl)thiolane-3,4-diol
• CAS: 945457-82-9
• 化学式: C₉H₈Cl₂N₄O₂S
• 分子量: 307.16
• InChiKey: WHNPRMGBEYZXND-TWOGKDBTSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  109
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R,3R,4S)-2-(2,6-dichloro-9H-purin-9-yl)tetrahydrothiophene-3,4-diol 在 三乙胺 作用下， 以 乙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 17.5h， 生成 (2R,3S,4R)-4-bromo-2-(2-chloro-6-((3-iodobenzyl)amino)-9H-purin-9-yl)tetrahydrothinophen-3-yl acetate
  参考文献：
  名称：

  微妙的化学变化跨越激动剂和拮抗剂的界限：新的 A3 腺苷受体同源模型和结构网络分析可以预测这一界限

  摘要：

  区分化合物的激动或拮抗行为对于合理发现选择性调节剂非常有用。我们合成了截短的核苷衍生物并发现6c ( K i = 2.40 nM) 作为一种有效的人类 A 3腺苷受体 (hA 3 AR) 激动剂，并且细微的化学修饰诱导了从拮抗剂到激动剂的转变。我们通过开发新的 hA 3 AR 同源模型来阐明这种转变，该模型考虑了配体的药理学特征。结合分子动力学（MD）模拟和受体-配体复合物的三维（3D）结构网络分析，结果表明与Thr94的氢键为3.36和His272 7.43可以使3'-氨基与TM3和TM7形成稳定的相互作用，相应的诱导拟合效应可能在呈现激动效应中起重要作用。我们的结果为化合物在原子水平上的作用提供了更精确的理解，并为设计具有特定药理学特征的新药提供了基本原理。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00239
• 作为产物：
  描述：

  2,6-二氯嘌呤 在 盐酸 、 硫酸氢铵 、 六甲基二硅氮烷 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 33.0h， 生成 (2R,3R,4S)-2-(2,6-dichloro-9H-purin-9-yl)tetrahydrothiophene-3,4-diol
  参考文献：
  名称：

  微妙的化学变化跨越激动剂和拮抗剂的界限：新的 A3 腺苷受体同源模型和结构网络分析可以预测这一界限

  摘要：

  区分化合物的激动或拮抗行为对于合理发现选择性调节剂非常有用。我们合成了截短的核苷衍生物并发现6c ( K i = 2.40 nM) 作为一种有效的人类 A 3腺苷受体 (hA 3 AR) 激动剂，并且细微的化学修饰诱导了从拮抗剂到激动剂的转变。我们通过开发新的 hA 3 AR 同源模型来阐明这种转变，该模型考虑了配体的药理学特征。结合分子动力学（MD）模拟和受体-配体复合物的三维（3D）结构网络分析，结果表明与Thr94的氢键为3.36和His272 7.43可以使3'-氨基与TM3和TM7形成稳定的相互作用，相应的诱导拟合效应可能在呈现激动效应中起重要作用。我们的结果为化合物在原子水平上的作用提供了更精确的理解，并为设计具有特定药理学特征的新药提供了基本原理。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00239

文献信息

• Polypharmacology of <i>N</i>⁶-(3-Iodobenzyl)adenosine-5′-<i>N</i>-methyluronamide (IB-MECA) and Related A₃ Adenosine Receptor Ligands: Peroxisome Proliferator Activated Receptor (PPAR) γ Partial Agonist and PPARδ Antagonist Activity Suggests Their Antidiabetic Potential
  作者：Jinha Yu、Seyeon Ahn、Hee Jin Kim、Moonyoung Lee、Sungjin Ahn、Jungmin Kim、Sun Hee Jin、Eunyoung Lee、Gyudong Kim、Jae Hoon Cheong、Kenneth A. Jacobson、Lak Shin Jeong、Minsoo Noh

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00805

  日期：2017.9.14

  A3 adenosine receptor (AR) ligands including A3 AR agonist, N6-(3-iodobenzyl)adenosine-5'-N-methyluronamide (1a, IB-MECA) were examined for adiponectin production in human bone marrow mesenchymal stem cells (hBM-MSCs). In this model, 1a significantly increased adiponectin production, which is associated with improved insulin sensitivity. However, A3 AR antagonists also promoted adiponectin production

  检查 A3 腺苷受体 (AR) 配体（包括 A3 AR 激动剂、N6-(3-碘苄基)腺苷-5'-N-甲基脲酰胺 (1a, IB-MECA)）在人骨髓间充质干细胞 (hBM-MSC) 中的脂联素生成情况）。在该模型中，1a 显着增加了脂联素的产生，这与胰岛素敏感性的改善有关。然而，A3 AR 拮抗剂也促进 hBM-MSC 中脂联素的产生，表明 A3 AR 途径可能不直接参与脂联素促进活性。在一项靶标解卷积研究中，它们的脂联素促进活性与其与过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) γ 和 PPARδ 的结合活性显着相关。它们既充当 PPARγ 部分激动剂又充当 PPARδ 拮抗剂。在糖尿病小鼠模型中，1a 及其结构类似物 A3 AR 拮抗剂显着降低血清葡萄糖和甘油三酯水平，支持其抗糖尿病潜力。这些发现表明，这些化合物的多药效团可以为它们针对各种人类疾病的多效功效提供治疗见解。
• Correlation study between A3 adenosine receptor binding affinity and anti-renal interstitial fibrosis activity of truncated adenosine derivatives
  作者：Jinha Yu、Gyudong Kim、Dnyandev B. Jarhad、Hyuk Woo Lee、Jiyoun Lee、Chong Woo Park、Hunjoo Ha、Lak Shin Jeong

  DOI：10.1007/s12272-018-1079-2

  日期：2019.9

  (mProx) cells. Their antagonistic activities for A3AR were proportional to their inhibitory activities against TGF-β1-induced collagen I upregulation in mProx cells. This result suggests that the binding affinity of A3AR antagonists is closely correlated with their anti-fibrotic activity. Thus, A3AR antagonists might be novel therapeutic candidates for treating chronic kidney disease.

  截短的 4'-硫代核苷 1-4 和 4'-氧代核苷 5-8 作为有效和选择性的 A3AR 拮抗剂分别由 d-甘露糖和 d-赤藓酸γ-内酯合成。评估了这些核苷在 TGF-β1 处理的小鼠近端肾小管 (mProx) 细胞中的抗纤维化肾脏保护活性。它们对 A3AR 的拮抗活性与它们对 mProx 细胞中 TGF-β1 诱导的胶原 I 上调的抑制活性成正比。该结果表明 A3AR 拮抗剂的结合亲和力与其抗纤维化活性密切相关。因此，A3AR 拮抗剂可能是治疗慢性肾病的新型候选药物。
• WO2008/108508
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Discovery of a New Nucleoside Template for Human A₃ Adenosine Receptor Ligands:  <scp>d</scp>-4‘-Thioadenosine Derivatives without 4‘-Hydroxymethyl Group as Highly Potent and Selective Antagonists
  作者：Lak Shin Jeong、Seung Ah Choe、Prashantha Gunaga、Hea Ok Kim、Hyuk Woo Lee、Sang Kook Lee、Dilip K. Tosh、Amit Patel、Krishnan K. Palaniappan、Zhan-Guo Gao、Kenneth A. Jacobson、Hyung Ryong Moon

  DOI：10.1021/jm070259t

  日期：2007.7.1

  Truncated D-4'-thioadenosine derivatives lacking the 4'-hydroxymethylene moiety were synthesized starting from D-mannose, using cyclization to the 4-thiosugar and one-step conversion of the diol to the acetate as key steps. At the human A(3) adenosine receptor (AR), N(6)-substituted purine analogues bound potently and selectively and acted as antagonists in a cyclic AMP functional assay. An N(6)-(3-chlorobenzyl)purine analogue 9b displayed a K(i) value of 1.66 nM at the human A(3) AR. Thus, truncated D-4'-thioadenosine is an excellent template for the design of novel A(3) AR antagonists to act at both human and murine species.
• Subtle Chemical Changes Cross the Boundary between Agonist and Antagonist: New A₃ Adenosine Receptor Homology Models and Structural Network Analysis Can Predict This Boundary
  作者：Yoonji Lee、Xiyan Hou、Jin Hee Lee、Akshata Nayak、Varughese Alexander、Pankaz K. Sharma、Hyerim Chang、Khai Phan、Zhan-Guo Gao、Kenneth A. Jacobson、Sun Choi、Lak Shin Jeong

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00239

  日期：2021.9.9

  synthesized truncated nucleoside derivatives and discovered 6c (Ki = 2.40 nM) as a potent human A3 adenosine receptor (hA3AR) agonist, and subtle chemical modification induced a shift from antagonist to agonist. We elucidated this shift by developing new hA3AR homology models that consider the pharmacological profiles of the ligands. Taken together with molecular dynamics (MD) simulation and three-dimensional

  区分化合物的激动或拮抗行为对于合理发现选择性调节剂非常有用。我们合成了截短的核苷衍生物并发现6c ( K i = 2.40 nM) 作为一种有效的人类 A 3腺苷受体 (hA 3 AR) 激动剂，并且细微的化学修饰诱导了从拮抗剂到激动剂的转变。我们通过开发新的 hA 3 AR 同源模型来阐明这种转变，该模型考虑了配体的药理学特征。结合分子动力学（MD）模拟和受体-配体复合物的三维（3D）结构网络分析，结果表明与Thr94的氢键为3.36和His272 7.43可以使3'-氨基与TM3和TM7形成稳定的相互作用，相应的诱导拟合效应可能在呈现激动效应中起重要作用。我们的结果为化合物在原子水平上的作用提供了更精确的理解，并为设计具有特定药理学特征的新药提供了基本原理。