1-(chloromethyl)-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole | 199806-31-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 英文名称: 1-(chloromethyl)-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole
• 英文别名: seco CBI；1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indol-5-ol
• CAS: 199806-31-0
• 化学式: C₁₃H₁₂ClNO
• 分子量: 233.697
• InChiKey: GHSXIZYVEWSKER-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  437.9±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.301±0.06 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  32.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(chloromethyl)-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole 、 5-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1H-吲哚-2-羧酸 在 碳酸氢钠 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以100%的产率得到tert-butyl N-[2-[1-(chloromethyl)-5-hydroxy-1,2-dihydrobenzo[e]indole-3-carbonyl]-1H-indol-5-yl]carbamate
  参考文献：
  名称：

  吡咯-咪唑seco-CBI 与吲哚接头结合的 DNA 烷基化：通过异二聚体形成进行 10 碱基对识别的序列特异性 DNA 烷基化

  摘要：

  由 N-甲基吡咯 (Py)-N-甲基咪唑 (Im) 聚酰胺和 1-(氯甲基)-5-羟基-1,2-二氢-3H-苯组成的偶联物 4 和 5 的序列特异性 DNA 烷基化[在不存在或存在伴侣 Py-Im 聚酰胺 6 的情况下研究了与吲哚接头连接的 e]吲哚 (seco-CBI)。高分辨率变性聚丙烯酰胺凝胶电泳显示，偶联物 4 使 DNA 的序列 5'-(A /T)GCCTA-3' 通过发夹形成，并通过扩展结合模式烷基化 5'-GGAAAGAAAA-3'。然而，在 Py-Im 聚酰胺 6 的存在下，缀合物 4 以完全不同的序列 5'-AGGTTGTCCA-3' 将 DNA 烷基化。4 在 6 存在下的烷基化被竞争者 7 有效抑制。表面等离子体共振 (SPR) 结果表明缀合物 4 不与 5'-AGGTTGTCCA-3' 结合，而 6 与该序列紧密结合。结果表明烷基化通过异二聚体形成进行，表明这是通过

  DOI：

  10.1021/ja065235a
• 作为产物：
  描述：

  1,2,9,9a-tetrahydrocyclopropa[c]benz[e]indol-4-one 在 盐酸 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 1-(chloromethyl)-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole
  参考文献：
  名称：

  CC-1065类似物的葡糖苷酸衍生物的合成和初步细胞毒性研究。

  摘要：

  已经合成了带有CBI的CC-1065类似物的葡糖苷酸衍生物，并测试了其对U937白血病细胞的细胞毒性。新化合物在体外显示出有效的抗肿瘤活性。化合物1和2及其对应的葡糖醛酸苷3和4的IC（50）值分别为0.6、0.1、1.4和0.6 nM。葡糖苷酸3的毒性比其羟基对应物1低2倍，而葡糖醛酸4的毒性比其羟基对应物2低6倍。葡糖苷酸3和4在ADEPT方法中的用途可能有限。然而，它们可以常规方式用作抗肿瘤剂。

  DOI：

  10.1016/s0968-0896(02)00603-x

文献信息

• [EN] SELF-IMMOLATIVE LINKERS CONTAINING MANDELIC ACID DERIVATIVES, DRUG-LIGAND CONJUGATES FOR TARGETED THERAPIES AND USES THEREOF<br/>[FR] LIEURS AUTO-IMMOLABLES CONTENANT DES DÉRIVÉS D'ACIDE MANDÉLIQUE, CONJUGUÉS MÉDICAMENT-LIGAND POUR THÉRAPIES CIBLÉES, ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：ASANA BIOSCIENCES LLC

  公开号：WO2015038426A1

  公开（公告）日：2015-03-19

  The invention provides a therapeutic drug and targeting conjugate, pharmaceutical compositions containing these conjugates in pharmaceutical composition, and uses of these conjugates in anti-neoplastic and other therapeutic regimens. Also provided are novel intermediates thereof. The conjugates provide a therapeutic drug fragment or prodrug fragment bound to a targeting moiety via a linker which comprises a substrate cleavable by a protease such as Cathepsin B. The targeting moiety is a ligand which targets a cell surface molecule, such as a cell surface receptor on an anti-neoplastic cell. The ligand may function solely as a targeting moiety or may itself have a therapeutic effect. Following administration of the therapeutic drug and targeting conjugate of formula I and exposure of the conjugate to the protease specific for the substrate, the linker is cleaved and the targeting moiety is separated from the conjugate, which causes the drug fragment or prodrug fragment to convert to the drug or prodrug. The recited conjugates are useful in anti-neoplastic therapies. Also provided are methods of making the therapeutic drug and targeting conjugates and intermediates thereof, and kits comprising the therapeutic drug and targeting conjugates.

  该发明提供了一种治疗药物和靶向共轭物，包含这些共轭物的药物组合物，以及这些共轭物在抗肿瘤和其他治疗方案中的用途。还提供了其新颖的中间体。这些共轭物通过一个由蛋白酶如半胱氨酸蛋白酶B可切割的底物组成的连接物将治疗药物片段或前药片段与靶向基团结合。靶向基团是一个以细胞表面分子为靶点的配体，例如抗肿瘤细胞上的细胞表面受体。该配体可能仅作为靶向基团，也可能本身具有治疗效果。在给药公式I的治疗药物和靶向共轭物并使共轭物暴露于特异于底物的蛋白酶的情况下，连接物被切割，靶向基团与共轭物分离，导致药物片段或前药片段转化为药物或前药。所述的共轭物在抗肿瘤疗法中很有用。还提供了制备治疗药物和靶向共轭物及其中间体的方法，以及包含治疗药物和靶向共轭物的试剂盒。
• BIFUNCTIONAL CYTOTOXIC AGENTS CONTAINING THE CTI PHARMACOPHORE
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US20160271270A1

  公开（公告）日：2016-09-22

  The present invention is directed to novel bifunctional CTI-CTI and CBI-CTI dimers of the formula: F 1 -L 1 -T-L 2 -F 2 where F 1 , L 1 , T, L 2 and F 2 are as defined herein, useful for the treatment for proliferative diseases, where the inventive dimers can function as stand-alone drugs, payloads in antibody-drug-conjugates (ADCs), and linker-payload compounds useful in connection with the production or administration of such ADCs; and to compositions including the aforementioned dimers, linker-payloads and ADCs, and methods for using these dimers, linker-payloads and ADCs, to treat pathological conditions including cancer.

  本发明涉及新颖的具有双重功能的CTI-CTI和CBI-CTI二聚物，其公式为： F1-L1-T-L2-F2 其中F1、L1、T、L2和F2如本文所述定义，用于治疗增殖性疾病，其中发明的二聚物可以作为独立药物、抗体药物偶联物（ADCs）中的有效载荷以及与生产或施用此类ADCs相关的连接器有效载荷化合物；以及包括前述二聚物、连接器有效载荷和ADCs的组合物，以及使用这些二聚物、连接器有效载荷和ADCs治疗包括癌症在内的病理状况的方法。
• Bifunctional cytotoxic agents
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US10086085B2

  公开（公告）日：2018-10-02

  Cytotoxic dimers comprising CBI-based and/or CPI-based sub-units, antibody drug conjugates comprising such dimers, and to methods for using the same to treat cancer and other conditions.

  细胞毒性二聚体，包括基于CBI和/或基于CPI的亚单位，抗体药物偶联物包括这样的二聚体，以及使用同一方法治疗癌症和其他疾病。
• BIFUNCTIONAL CYTOTOXIC AGENTS
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US20150209445A1

  公开（公告）日：2015-07-30

  Cytotoxic dimers comprising CBI-based and/or CPI-based sub-units, antibody drug conjugates comprising such dimers, and to methods for using the same to treat cancer and other conditions.

  细胞毒性二聚体包括基于CBI和/或CPI的亚单位，包括这种二聚体的抗体药物结合物，以及使用它们治疗癌症和其他疾病的方法。
• METHODS OF PRODUCING DRUG-CARRYING POLYMER SCAFFOLDS AND PROTEIN-POLYMER-DRUG CONJUGATES
  申请人：Mersana Therapeutics, Inc.

  公开号：US20180369405A1

  公开（公告）日：2018-12-27

  The disclosure provides methods of synthesis of polymeric scaffolds, e.g., those useful for conjugating with a protein based recognition-molecule (PBRM) to form PBRM-polymer-drug conjugates, and PBRM-polymer-drug conjugates thereof. The methods according to the disclosure allow for large-scale preparation of polymeric scaffolds having a high purity. In some embodiments, the methods according to the disclosure also allow for the preparation of scaffolds and conjugates thereof in better yield than previously used methods for preparing same. Also disclosed are methods of purifying polymeric scaffolds.

  该披露提供了合成聚合物支架的方法，例如，用于与基于蛋白质的识别分子（PBRM）结合以形成PBRM-聚合物-药物共轭物以及PBRM-聚合物-药物共轭物的方法。根据该披露的方法允许大规模制备具有高纯度的聚合物支架。在某些实施例中，根据该披露的方法还允许以比先前用于准备相同物质的方法更好的产率制备支架和其共轭物。还披露了纯化聚合物支架的方法。