5'-thymidyl 2-(1,4-naphthoquinonyl)methyl N-methyl-N-(4-chlorobutyl) phosphoramidate | 384339-17-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 英文名称: 5'-thymidyl 2-(1,4-naphthoquinonyl)methyl N-methyl-N-(4-chlorobutyl) phosphoramidate
• 英文别名: 1-[(2R,4S,5R)-5-[[[4-chlorobutyl(methyl)amino]-[(1,4-dioxonaphthalen-2-yl)methoxy]phosphoryl]oxymethyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione
• CAS: 384339-17-7
• 化学式: C₂₆H₃₁ClN₃O₉P
• 分子量: 595.974
• InChiKey: JUDFRAOHDFVRMT-YPLLJLSDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  152
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5'-thymidyl 2-(1,4-naphthoquinonyl)methyl N-methyl-N-(4-chlorobutyl) phosphoramidate 在 正丙胺 、 controlled pore glass 、 三乙胺 、 甲酸 作用下， 以 乙腈 、 水 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 胸苷酸
  参考文献：
  名称：

  Novel Method for the Immobilization of Nucleotides

  摘要：

  A novel method for the immobilization of nucleotides has been developed. The strategy employs a highly reactive pyrrolidinium phosphoramidate zwitterion intermediate that undergoes nucleophilic attack by long-chain alkylamine-controlled pore glass (LCAA-CPG) to generate an immobilized nucleotide. Quantification of nucleotide loading was accomplished by acidic hydrolysis of the P-N bond and subsequent HPLC analysis of TMP in the presence of an internal standard. Typical nucleotide loadings of 51-59 mumol/g of support were observed.

  DOI：

  10.1021/ol0273607
• 作为产物：
  描述：

  4-甲基氨基丁醇 在 盐酸 、 ammonium cerium(IV) nitrate 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 0.25h， 生成 5'-thymidyl 2-(1,4-naphthoquinonyl)methyl N-methyl-N-(4-chlorobutyl) phosphoramidate
  参考文献：
  名称：

  新型核苷氨基磷酸酯前药的合成和生物学研究。

  摘要：

  描述了使用基于氨基磷酸酯的前药对核苷酸进行细胞内递送的新方法。具体而言，我们开发了抗癌核苷酸5-氟-2'-脱氧尿苷-5'单磷酸（FdUMP）的氨基磷酸酯前药。这些氨基磷酸酯前药包含一个酯基，该酯基经过细胞内活化而释放出氨基磷酸酯阴离子，该阴离子经过自发环化和PN键裂解，定量生成核苷一磷酸。5-氟-2'-脱氧尿苷氨基磷酸酯前药2a和3b对L1210小鼠白血病细胞的体外评估显示出对细胞生长的有效抑制作用（IC（50）0.5-3 nM）。基于细胞的胸苷酸合酶抑制研究表明，与FUdR相比，硝基呋喃化合物2a在野生型和胸苷激酶缺陷型LM细胞中具有相当的效力。该结果表明该新的前药的激活通过所提出的细胞内递送机制发生。但是，萘醌3b具有胸苷酸合酶抑制作用的IC（50）值，与胸苷激酶缺陷细胞中的FUdR相当。进一步的研究表明3b在细胞培养基中迅速分解为核苷酸，这表明萘醌类似物的稳定性不足以充当核苷酸前药。

  DOI：

  10.1021/jm010337r

文献信息

• Novel Method for the Immobilization of Nucleotides
  作者：Caren L. Freel Meyers、Richard F. Borch

  DOI：10.1021/ol0273607

  日期：2003.2.1

  A novel method for the immobilization of nucleotides has been developed. The strategy employs a highly reactive pyrrolidinium phosphoramidate zwitterion intermediate that undergoes nucleophilic attack by long-chain alkylamine-controlled pore glass (LCAA-CPG) to generate an immobilized nucleotide. Quantification of nucleotide loading was accomplished by acidic hydrolysis of the P-N bond and subsequent HPLC analysis of TMP in the presence of an internal standard. Typical nucleotide loadings of 51-59 mumol/g of support were observed.
• Synthesis and Biological Studies of Novel Nucleoside Phosphoramidate Prodrugs
  作者：Sandra C. Tobias、Richard F. Borch

  DOI：10.1021/jm010337r

  日期：2001.12.1

  described. Specifically, we have developed phosphoramidate prodrugs of the anticancer nucleotide 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'monophosphate (FdUMP). These phosphoramidate prodrugs contain an ester group that undergoes intracellular activation liberating phosphoramidate anion, which undergoes spontaneous cyclization and P-N bond cleavage to yield the nucleoside monophosphate quantitatively. In vitro evaluation

  描述了使用基于氨基磷酸酯的前药对核苷酸进行细胞内递送的新方法。具体而言，我们开发了抗癌核苷酸5-氟-2'-脱氧尿苷-5'单磷酸（FdUMP）的氨基磷酸酯前药。这些氨基磷酸酯前药包含一个酯基，该酯基经过细胞内活化而释放出氨基磷酸酯阴离子，该阴离子经过自发环化和PN键裂解，定量生成核苷一磷酸。5-氟-2'-脱氧尿苷氨基磷酸酯前药2a和3b对L1210小鼠白血病细胞的体外评估显示出对细胞生长的有效抑制作用（IC（50）0.5-3 nM）。基于细胞的胸苷酸合酶抑制研究表明，与FUdR相比，硝基呋喃化合物2a在野生型和胸苷激酶缺陷型LM细胞中具有相当的效力。该结果表明该新的前药的激活通过所提出的细胞内递送机制发生。但是，萘醌3b具有胸苷酸合酶抑制作用的IC（50）值，与胸苷激酶缺陷细胞中的FUdR相当。进一步的研究表明3b在细胞培养基中迅速分解为核苷酸，这表明萘醌类似物的稳定性不足以充当核苷酸前药。