1-(4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl)butane-1,3-dione | 414895-05-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 1-(4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl)butane-1,3-dione
• 英文别名: 1-[4-(4-Fluorophenyl)piperazin-1-yl]butane-1,3-dione
• CAS: 414895-05-9
• 化学式: C₁₄H₁₇FN₂O₂
• mdl: MFCD00977148
• 分子量: 264.3
• InChiKey: OTQWRMZDZWOOAP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.428
• 拓扑面积：
  40.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl)butane-1,3-dione 在 N-氯代丁二酰亚胺 、 sodium acetate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 14.5h， 生成 (3-chloro-7-(3,4-dichlorophenyl)-5-methyl-4,7-dihydropyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-yl)(4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl)methanone
  参考文献：
  名称：

  （（S）-5-（甲氧基甲基）-7-（1-甲基-1 H-吲哚-2-基）-2-（三氟甲基）-4,7-二氢吡唑并[1,5- a ]嘧啶-作为有效和选择性I Kur抑制剂的6-基）（（S）-2-（3-甲基异恶唑-5-基）吡咯烷-1-基）甲酮

  摘要：

  先前公开的二氢吡唑并嘧啶是I Kur电流的有效和选择性阻滞剂。这种化学型的潜在缺陷是反应性代谢产物的形成，该代谢产物在体外表现出与蛋白质的共价结合。当在2或3位取代时，该模板产生有效的I Kur抑制剂，对h ERG的选择性不形成反应性代谢产物。随后对效能和PK性质的优化导致发现（（S）-5-（甲氧基甲基）-7-（1-甲基-1 H-吲哚-2-基）-2-（三氟甲基）-4,7-二氢吡唑并[1,5- a ]嘧啶-6-基）（（S）-2-（3-甲基异恶唑-5-基）吡咯烷-1-基）甲酮（13j），在临床前物种中具有可接受的PK曲线，并且在临床前兔心房有效不应期（AERP）模型中具有有效功效。

  DOI：

  10.1021/jm201386u
• 作为产物：
  描述：

  乙酰乙酸叔丁酯 、 1-(4-氟苯基)哌嗪 以 甲苯 为溶剂， 反应 4.0h， 以84%的产率得到1-(4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl)butane-1,3-dione
  参考文献：
  名称：

  （（S）-5-（甲氧基甲基）-7-（1-甲基-1 H-吲哚-2-基）-2-（三氟甲基）-4,7-二氢吡唑并[1,5- a ]嘧啶-作为有效和选择性I Kur抑制剂的6-基）（（S）-2-（3-甲基异恶唑-5-基）吡咯烷-1-基）甲酮

  摘要：

  先前公开的二氢吡唑并嘧啶是I Kur电流的有效和选择性阻滞剂。这种化学型的潜在缺陷是反应性代谢产物的形成，该代谢产物在体外表现出与蛋白质的共价结合。当在2或3位取代时，该模板产生有效的I Kur抑制剂，对h ERG的选择性不形成反应性代谢产物。随后对效能和PK性质的优化导致发现（（S）-5-（甲氧基甲基）-7-（1-甲基-1 H-吲哚-2-基）-2-（三氟甲基）-4,7-二氢吡唑并[1,5- a ]嘧啶-6-基）（（S）-2-（3-甲基异恶唑-5-基）吡咯烷-1-基）甲酮（13j），在临床前物种中具有可接受的PK曲线，并且在临床前兔心房有效不应期（AERP）模型中具有有效功效。

  DOI：

  10.1021/jm201386u

文献信息

• Dihydropyrazolopyrimidine Inhibitors of KV1.5 (IKur)
  作者：Wayne Vaccaro、Tram Huynh、John Lloyd、Karnail Atwal、Heather J. Finlay、Paul Levesque、Mary Lee Conder、Tonya Jenkins-West、Hong Shi、Lucy Sun

  DOI：10.1016/j.bmcl.2008.10.099

  日期：2008.12

  A series of dihydropyrazolopyrimidine inhibitors of K(V)1.5 (I-Kur) have been identified. The synthesis, structure-activity relationships and selectivity against several other ion channels are described. (C) 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Discovery of ((<i>S</i>)-5-(Methoxymethyl)-7-(1-methyl-1<i>H</i>-indol-2-yl)-2-(trifluoromethyl)-4,7-dihydropyrazolo[1,5-<i>a</i>]pyrimidin-6-yl)((<i>S</i>)-2-(3-methylisoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl)methanone As a Potent and Selective I_Kur Inhibitor
  作者：Heather J. Finlay、John Lloyd、Wayne Vaccaro、Alexander Kover、Lin Yan、Gauri Bhave、Joseph Prol、Tram Huynh、Rao Bhandaru、Yolanda Caringal、John DiMarco、Jinping Gan、Tim Harper、Christine Huang、Mary Lee Conder、Huabin Sun、Paul Levesque、Michael Blanar、Karnail Atwal、Ruth Wexler

  DOI：10.1021/jm201386u

  日期：2012.4.12

  Subsequent optimization for potency and PK properties lead to the discovery of ((S)-5-(methoxymethyl)-7-(1-methyl-1H-indol-2-yl)-2-(trifluoromethyl)-4,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)((S)-2-(3-methylisoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl)methanone (13j), with an acceptable PK profile in preclinical species and potent efficacy in the preclinical rabbit atrial effective refractory period (AERP) model.

  先前公开的二氢吡唑并嘧啶是I Kur电流的有效和选择性阻滞剂。这种化学型的潜在缺陷是反应性代谢产物的形成，该代谢产物在体外表现出与蛋白质的共价结合。当在2或3位取代时，该模板产生有效的I Kur抑制剂，对h ERG的选择性不形成反应性代谢产物。随后对效能和PK性质的优化导致发现（（S）-5-（甲氧基甲基）-7-（1-甲基-1 H-吲哚-2-基）-2-（三氟甲基）-4,7-二氢吡唑并[1,5- a ]嘧啶-6-基）（（S）-2-（3-甲基异恶唑-5-基）吡咯烷-1-基）甲酮（13j），在临床前物种中具有可接受的PK曲线，并且在临床前兔心房有效不应期（AERP）模型中具有有效功效。