LY 258458 | 109216-57-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 英文名称: LY 258458
• CAS: 109216-57-1
• 化学式: C₁₆H₂₀N₄O
• 分子量: 284.361
• InChiKey: PCQJPTSZYKYPDE-ZSBIGDGJSA-N

物化性质

• 沸点：
  550.8±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.29±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.92
• 重原子数：
  21.0
• 可旋转键数：
  2.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  61.02
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  3.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  LY 258458 在 甲醇 、 1-氯乙基氯甲酸酯 、 sodium hydride 作用下， 生成 1-isopropyl-1H-indazole-3-carboxylic Acid {(1S,3R,5R)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amide
  参考文献：
  名称：

  有效的和口服活性的5-HT4受体拮抗剂：吲唑和苯并咪唑酮衍生物的合成及其构效关系。

  摘要：

  合成了一系列的吲哚-3-羧酰胺，吲唑-3-羧酰胺和苯并咪唑啉酮-3-羧酰胺，并评估了对大鼠食道中5-HT4受体的拮抗剂亲和力。与相应的吲哚类似物相比，吲唑和苯并咪唑酮系列中的3-内环戊胺衍生物具有更大的5-HT4受体亲和力。通过在芳香杂环的N-1烷基化进一步提高了5-HT4受体拮抗剂的亲和力。在一系列的1-异丙基吲唑-3-羧酰胺中，用单环哌啶环系统或无环氨基亚烷基链取代双环托烷环系统导致了有效的5-HT4受体拮抗剂。特别地，其中碱性胺被能够形成氢键的基团取代的那些系统显示出增加的5-HT 4受体拮抗剂活性。尽管这些化合物中的一些对其他神经递质受体（特别是5-HT3，α1和5-HT2A受体）表现出高亲和力，但随着胺部分构象柔韧性的提高，对5-HT4受体的选择性也提高了。从这一系列化合物中，我们确定了LY353433（1-（1-甲基乙基）-N- [2- [4-[（三环[3.3.1.1（3，7）]癸-1-基羰基）氨基]

  DOI：

  10.1021/jm970857f
• 作为产物：
  描述：

  7H，14H-吡嗪并[1,2-b：4,5-b']二吲唑-7,14-二酮 、 (1S,5R)-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 以28%的产率得到LY 258458
  参考文献：
  名称：

  5-羟色胺（5-HT3）受体拮抗剂。1.吲唑和吲哚嗪-3-羧酸衍生物。

  摘要：

  甲氧氯普胺（1）是一种胃动力刺激剂，是一种弱的多巴胺和5-HT3受体拮抗剂。构象限制了氮杂双环托烷形式的1的（二乙基氨基）乙基侧链产生了3，一种非常有效的胃动力刺激剂和5-HT3受体拮抗剂，但没有明显的多巴胺受体拮抗剂特性。芳香核的随后改变导致吲唑6a-h，1-吲哚并3-吲哚并酮7b-d和8以及咪唑并[1,5-α]吡啶9和10被鉴定为有效的5-HT3受体拮抗剂。缺乏多巴胺拮抗剂或胃动力刺激特性。侧链的进一步构象限制确定奎核苷11和异喹核苷12为有效的5-HT3受体拮抗剂，它们模拟了托烷的扭曲椅构象，在11的情况下，N-甲基为轴向。从这些系列中，发现6g（BRL 43694）具有强效和选择性，并已被证明是一种非常有效的止吐药，可对抗雪貂和人体内由细胞毒性药物引起的呕吐。

  DOI：

  10.1021/jm00169a016

文献信息

• Indazoles as indole bioisosteres: synthesis and evaluation of the tropanyl ester and amide of indazole-3-carboxylate as antagonists at the serotonin 5HT3 receptor
  作者：Pawel Fludzinski、Deborah A. Evrard、William E. Bloomquist、William B. Lacefield、William Pfeifer、Noel D. Jones、Jack B. Deeter、Marlene L. Cohen

  DOI：10.1021/jm00392a001

  日期：1987.9
• Synthesis and biochemical evaluation of tritium-labeled 1-methyl-N-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1H-indazole-3-carboxamide, a useful radioligand for 5HT3 receptors
  作者：David W. Robertson、William Bloomquist、Marlene L. Cohen、Leroy R. Reid、Kathryn Schenck、David T. Wong

  DOI：10.1021/jm00174a013

  日期：1990.12

  The advent of potent, highly selective 5HT3 receptor antagonists has stimulated considerable interest in 5HT3 receptor mediated physiology and pharmacology. To permit detailed biochemical studies regarding interaction of the indazole class of serotonin (5HT) antagonists with 5HT3 receptors in multiple tissues, we synthesized 1-methyl-N-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1H-indazole- 3-carboxamide (LY278584, compound 9) in high specific activity, tritium-labeled form. This radioligand was selected as a synthetic target because of its potency as a 5HT3-receptor antagonist, its selectivity for this receptor viz a viz other 5HT-receptor subtypes, and the ability to readily incorporate three tritia via the indazole N-CH3 substituent. Alkylation of N-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1H-indazole-3-carboxamide (8) with sodium hydride and tritium-labeled iodomethane, followed by HPLC purification, resulted in [3H]-9 with a radiochemical purity of 99% and a specific activity of 80.5 Ci/mmol. This radioligand bound with high affinity to a single class of saturable recognition sites in membranes isolated from cerebral cortex of rat brain. The Kd was 0.69 nM and the Bmax was 16.9 fmol/mg of protein. The specific binding was excellent, and accounted for 83-93% of total binding at concentrations of 2 nM or less. The potencies of known 5HT3-receptor antagonists as inhibitors of [3H]-9 binding correlated well with their pharmacological receptor affinities as antagonists of 5HT-induced decreases in heart rate and contraction of guinea pig ileum, suggesting the central recognition site for this radioligand may be extremely similar to or identical with peripheral 5HT3 receptors.
• 5-Hydroxytryptamine (5-HT3) receptor antagonists. 1. Indazole and indolizine-3-carboxylic acid derivatives
  作者：Jose Bermudez、Charles S. Fake、Graham F. Joiner、Karen A. Joiner、Frank D. King、Wesley D. Miner、Gareth J. Sanger

  DOI：10.1021/jm00169a016

  日期：1990.7

  3-indolizines 7b-d and 8, and imidazo[1,5-alpha]pyridines 9 and 10, as potent 5-HT3 receptor antagonists devoid of either dopamine antagonist or gastric motility stimulatory properties. Further conformational restriction of the side chain identified quinuclidine 11 and isoquinuclidine 12 as potent 5-HT3 receptor antagonists which mimic the distorted chair conformation of the tropane with, in the case of

  甲氧氯普胺（1）是一种胃动力刺激剂，是一种弱的多巴胺和5-HT3受体拮抗剂。构象限制了氮杂双环托烷形式的1的（二乙基氨基）乙基侧链产生了3，一种非常有效的胃动力刺激剂和5-HT3受体拮抗剂，但没有明显的多巴胺受体拮抗剂特性。芳香核的随后改变导致吲唑6a-h，1-吲哚并3-吲哚并酮7b-d和8以及咪唑并[1,5-α]吡啶9和10被鉴定为有效的5-HT3受体拮抗剂。缺乏多巴胺拮抗剂或胃动力刺激特性。侧链的进一步构象限制确定奎核苷11和异喹核苷12为有效的5-HT3受体拮抗剂，它们模拟了托烷的扭曲椅构象，在11的情况下，N-甲基为轴向。从这些系列中，发现6g（BRL 43694）具有强效和选择性，并已被证明是一种非常有效的止吐药，可对抗雪貂和人体内由细胞毒性药物引起的呕吐。
• Synthesis and Structure−Activity Relationships of Potent and Orally Active 5-HT₄ Receptor Antagonists:  Indazole and Benzimidazolone Derivatives
  作者：John M. Schaus、Dennis C. Thompson、William E. Bloomquist、Alice D. Susemichel、David O. Calligaro、Marlene L. Cohen

  DOI：10.1021/jm970857f

  日期：1998.5.1

  aminoalkylene chain led to potent 5-HT4 receptor antagonists. In particular, those systems in which the basic amine was substituted with groups capable of forming hydrogen bonds showed increased 5-HT4 receptor antagonist activity. While some of these compounds displayed high affinity for other neurotransmitter receptors (in particular, 5-HT3, alpha1, and 5-HT2A receptors), as the conformational flexibility

  合成了一系列的吲哚-3-羧酰胺，吲唑-3-羧酰胺和苯并咪唑啉酮-3-羧酰胺，并评估了对大鼠食道中5-HT4受体的拮抗剂亲和力。与相应的吲哚类似物相比，吲唑和苯并咪唑酮系列中的3-内环戊胺衍生物具有更大的5-HT4受体亲和力。通过在芳香杂环的N-1烷基化进一步提高了5-HT4受体拮抗剂的亲和力。在一系列的1-异丙基吲唑-3-羧酰胺中，用单环哌啶环系统或无环氨基亚烷基链取代双环托烷环系统导致了有效的5-HT4受体拮抗剂。特别地，其中碱性胺被能够形成氢键的基团取代的那些系统显示出增加的5-HT 4受体拮抗剂活性。尽管这些化合物中的一些对其他神经递质受体（特别是5-HT3，α1和5-HT2A受体）表现出高亲和力，但随着胺部分构象柔韧性的提高，对5-HT4受体的选择性也提高了。从这一系列化合物中，我们确定了LY353433（1-（1-甲基乙基）-N- [2- [4-[（三环[3.3.1.1（3，7）]癸-1-基羰基）氨基]