3-isopropyl-5-sulfanyl-1(2)H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ol | 1289139-26-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡唑并嘧啶类
• 英文名称: 3-isopropyl-5-sulfanyl-1(2)H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ol
• 英文别名: 3-isopropyl-5-sulfanyl-1(2)H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ol；3-isopropyl-5-sulfanyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ol；7H-Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one, 1,4,5,6-tetrahydro-3-(1-methylethyl)-5-thioxo-；3-propan-2-yl-5-sulfanylidene-2,4-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one
• CAS: 1289139-26-9
• 化学式: C₈H₁₀N₄OS
• 分子量: 210.26
• InChiKey: DQQLYWPBTXYXCO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.46±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-isopropyl-5-sulfanyl-1(2)H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ol 在 sodium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基苯胺 为溶剂， 反应 5.5h， 生成 7-氯-3-异丙基-5-甲硫基吡唑[4,3-D]并嘧啶
  参考文献：
  名称：

  Roscovitine的Pyrazolo [4,3- d ]嘧啶生物甾体：具有抗增殖活性的新型细胞周期蛋白依赖性激酶选择性抑制剂的评价

  摘要：

  已经建议用小分子抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）作为一种治疗癌症的策略，这是基于许多人类肿瘤中常见的CDK失控。在这里，已经合成了具有吡唑并[4，3- d ]嘧啶骨架的新型有效CDK2抑制剂，并在细胞和生化测定中进行了评估。制备化合物7的7-苄基氨基-5（R）-[2-（羟甲基）丙基]氨基-3-异丙基-1（2）H-吡唑并[4,3- d ]嘧啶，作为孔的生物等排体已知的CDK抑制剂roscovitine。化合物7的X射线晶体结构已确定与CDK2的结合，揭示了与roscovitine相似的结合模式。化合物7的蛋白激酶选择性谱及其生物学效应（细胞周期停滞，视网膜母细胞瘤蛋白的去磷酸化，肿瘤抑制蛋白p53的积累，细胞凋亡的诱导，同源重组的抑制）与CDK作为主要作用方式的抑制作用一致。重要的是，由于吡唑并[4，3- d ]嘧啶7的抗癌活性超过了其生物等排物roscovitine的抗癌活性，因此本文

  DOI：

  10.1021/jm200064p
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基-5-异丙基-2H-吡唑-3-甲酰胺 、 硫脲 在 水 、 sodium hydroxide 作用下， 反应 0.5h， 以82%的产率得到3-isopropyl-5-sulfanyl-1(2)H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ol
  参考文献：
  名称：

  Roscovitine的Pyrazolo [4,3- d ]嘧啶生物甾体：具有抗增殖活性的新型细胞周期蛋白依赖性激酶选择性抑制剂的评价

  摘要：

  已经建议用小分子抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）作为一种治疗癌症的策略，这是基于许多人类肿瘤中常见的CDK失控。在这里，已经合成了具有吡唑并[4，3- d ]嘧啶骨架的新型有效CDK2抑制剂，并在细胞和生化测定中进行了评估。制备化合物7的7-苄基氨基-5（R）-[2-（羟甲基）丙基]氨基-3-异丙基-1（2）H-吡唑并[4,3- d ]嘧啶，作为孔的生物等排体已知的CDK抑制剂roscovitine。化合物7的X射线晶体结构已确定与CDK2的结合，揭示了与roscovitine相似的结合模式。化合物7的蛋白激酶选择性谱及其生物学效应（细胞周期停滞，视网膜母细胞瘤蛋白的去磷酸化，肿瘤抑制蛋白p53的积累，细胞凋亡的诱导，同源重组的抑制）与CDK作为主要作用方式的抑制作用一致。重要的是，由于吡唑并[4，3- d ]嘧啶7的抗癌活性超过了其生物等排物roscovitine的抗癌活性，因此本文

  DOI：

  10.1021/jm200064p

文献信息

• [EN] 5-ALKYLTHIO-7-[(4-ARYLBENZYL)AMINO]-1(2)H-PYRAZOLO[4,3-D]PYRIMIDINES FOR TREATMENT OF LYMPHOMA<br/>[FR] 5-ALKYLTHIO-7-[(4-ARYLBENZYL) AMINO] -1 (2) H-PYRAZOLO [4,3-D] PYRIMIDINES POUR LE TRAITEMENT DU LYMPHOME
  申请人：UNIV PALACKEHO

  公开号：WO2019149295A1

  公开（公告）日：2019-08-08

  The present invention relates to 5-alkylthio-7-[(4-arylbenzyl)amino]-1(2)H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine derivatives of formula I which are effective inhibitors of kinases and exhibit strong antiproliferative and proapoptotic properties on lymphoma cells. This invention further relates to use of said derivatives in the treatment of blood hyperproliferative diseases, such as Non-Hodgkin lymphomas.

  本发明涉及式I的5-烷基硫基-7-[(4-芳基苄基)氨基]-1(2)H-吡唑并[4,3-d]嘧啶衍生物，它们是激酶的有效抑制剂，并在淋巴瘤细胞上表现出强烈的抗增殖和促凋亡特性。本发明还涉及利用这些衍生物治疗血液过度增殖性疾病，如非霍奇金淋巴瘤。
• 5-alkylthio-7-[(4-arylbenzyl)amino]-1(2)H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines for treatment of lymphoma
  申请人：UNIVERZITA PALACKEHO V OLOMOUCI

  公开号：US11186583B2

  公开（公告）日：2021-11-30

  5-alkylthio-7-[(4-arylbenzyl)amino]-1(2)H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine derivatives of formula I that are effective inhibitors of kinases and exhibit strong antiproliferative and proapoptotic properties on lymphoma cells. Derivatives in the treatment of blood hyperproliferative diseases, such as Non-Hodgkin lymphomas are also disclosed.

  式 I 的 5-烷基硫基-7-[(4-芳基苄基)氨基]-1(2)H-吡唑并[4,3-d]嘧啶衍生物是有效的激酶抑制剂，对淋巴瘤细胞具有很强的抗增殖和促凋亡特性。此外，还公开了用于治疗血液增生性疾病（如非霍奇金淋巴瘤）的衍生物。
• 3,5,7-Substituted Pyrazolo[4,3-<i>d</i>]pyrimidine Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases and Their Evaluation in Lymphoma Models
  作者：Radek Jorda、Libor Havlíček、Antonín Šturc、Diana Tušková、Lenka Daumová、Mahmudul Alam、Jana Škerlová、Michaela Nekardová、Miroslav Peřina、Tomáš Pospíšil、Jitka Široká、Lubor Urbánek、Petr Pachl、Pavlína Řezáčová、Miroslav Strnad、Pavel Klener、Vladimír Kryštof

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00189

  日期：2019.5.9

  Cyclin-dependent kinases are therapeutic targets frequently deregulated in various cancers. By convenient alkylation of the 5-sulfanyl group, we synthesized 3-isopropyl-7-[4-(2-pyridyl)benzyl]amino-1(2)H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines with various substitutions at position 5 with potent antiproliferative activity in non-Hodgkin lymphoma cell lines. The most potent derivative 4.35 also displayed activities across more than 60 cancer cell lines. The kinase profiling confirmed high selectivity of 4.35 toward cyclin-dependent kinases (CDKs) 2, 5, and 9, and the cocrystal with CDK2/cyclin A2 revealed its binding in the active site. Cultured lymphoma cell lines treated with 4.35 showed dephosphorylation of CDK substrates, cleavage of PARP-1, downregulation of XIAP and MCL-1, and activation of caspases, which collectively confirmed ongoing apoptosis. Moreover, 4.35 demonstrated significant activity in various cell line xenograft and patient-derived xenograft mouse models in vivo both as a monotherapy and as a combination therapy with the BCL2-targeting venetoclax. These findings support further studies of combinatorial treatment based on CDK inhibitors.
• 5-ALKYLTHIO-7-[(4-ARYLBENZYL)AMINO]-1(2)H-PYRAZOLO[4,3-D]PYRIMIDINES FOR TREATMENT OF LYMPHOMA
  申请人：UNIVERZITA PALACKEHO V OLOMOUCI

  公开号：US20200361943A1

  公开（公告）日：2020-11-19

  5-alkylthio-7-[(4-arylbenzyl)amino]-1(2)H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine derivatives of formula I that are effective inhibitors of kinases and exhibit strong antiproliferative and proapoptotic properties on lymphoma cells. Derivatives in the treatment of blood hyperproliferative diseases, such as Non-Hodgkin lymphomas are also disclosed.
• Pyrazolo[4,3-<i>d</i>]pyrimidine Bioisostere of Roscovitine: Evaluation of a Novel Selective Inhibitor of Cyclin-Dependent Kinases with Antiproliferative Activity
  作者：Radek Jorda、Libor Havlíček、Iain W. McNae、Malcolm D. Walkinshaw、Jiří Voller、Antonín Šturc、Jana Navrátilová、Marek Kuzma、Martin Mistrík、Jiří Bártek、Miroslav Strnad、Vladimír Kryštof

  DOI：10.1021/jm200064p

  日期：2011.4.28

  a new potent CDK2 inhibitor with pyrazolo[4,3-d]pyrimidine scaffold has been synthesized, characterized, and evaluated in cellular and biochemical assays. 7-Benzylamino-5(R)-[2-(hydroxymethyl)propyl]amino-3-isopropyl-1(2)H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine, compound 7, was prepared as a bioisostere of the well-known CDK inhibitor roscovitine. An X-ray crystal structure of compound 7 bound to CDK2 has been determined

  已经建议用小分子抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）作为一种治疗癌症的策略，这是基于许多人类肿瘤中常见的CDK失控。在这里，已经合成了具有吡唑并[4，3- d ]嘧啶骨架的新型有效CDK2抑制剂，并在细胞和生化测定中进行了评估。制备化合物7的7-苄基氨基-5（R）-[2-（羟甲基）丙基]氨基-3-异丙基-1（2）H-吡唑并[4,3- d ]嘧啶，作为孔的生物等排体已知的CDK抑制剂roscovitine。化合物7的X射线晶体结构已确定与CDK2的结合，揭示了与roscovitine相似的结合模式。化合物7的蛋白激酶选择性谱及其生物学效应（细胞周期停滞，视网膜母细胞瘤蛋白的去磷酸化，肿瘤抑制蛋白p53的积累，细胞凋亡的诱导，同源重组的抑制）与CDK作为主要作用方式的抑制作用一致。重要的是，由于吡唑并[4，3- d ]嘧啶7的抗癌活性超过了其生物等排物roscovitine的抗癌活性，因此本文