(+/-)-1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline | 125068-06-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 四氢异喹啉
• 英文名称: (+/-)-1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
• 英文别名: 1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-1-(1-pyrrolidinylmethyl)isoquinoline；1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-methoxy1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline；5-methoxy-1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
• CAS: 125068-06-6；125530-68-9；125530-69-0
• 化学式: C₁₅H₂₂N₂O
• 分子量: 246.352
• InChiKey: ZSXWORDDSQLEBA-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  24.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (+/-)-1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 在 氢溴酸 、 三乙胺 作用下， 以 氯仿 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 1-(pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorophenyl)acetyl-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
  参考文献：
  名称：

  取代的1-（氨基甲基）-2-（芳基乙酰基）-1,2,3,4-四氢异喹啉：一类新型的非常有效的抗伤害药，对kappa和mu阿片受体具有不同程度的选择性。

  摘要：

  这项研究描述了一系列新型取代的1-（氨基甲基）-2-（芳基乙酰基）-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成，并讨论了它们对阿片受体的结合亲和力与它们的结构活性关系（SAR）。抗伤害感受力作为生物活性的指标。在异喹啉核的5位上引入羟基取代基产生了一种化合物40，其效力比抗伤害感受的小鼠模型中先前公开的未取代类似物39强2倍。对5-取代基的QSAR分析清楚地表明，抗伤害感受活性与取代基的亲脂性成反比。与未取代的异喹啉39相比，本文所述的取代化合物对κ阿片受体的选择性较低。5-羟基取代的化合物59对kappa阿片受体具有很高的亲和力（Ki kappa = 0.09 nM），Ki mu / Ki kappa之比仅为5。但是，多元线性回归分析表明，抗伤害性与对μ阿片样物质受体的亲和力。另一方面，对κ阿片受体的结合亲和力与抗伤害感受活性之间的相关性具有统计学意义。

  DOI：

  10.1021/jm00094a006
• 作为产物：
  描述：

  1-Chloromethyl-5-methoxy-3,4-dihydro-isoquinoline; hydrochloride 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 (+/-)-1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
  参考文献：
  名称：

  取代的1-（氨基甲基）-2-（芳基乙酰基）-1,2,3,4-四氢异喹啉：一类新型的非常有效的抗伤害药，对kappa和mu阿片受体具有不同程度的选择性。

  摘要：

  这项研究描述了一系列新型取代的1-（氨基甲基）-2-（芳基乙酰基）-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成，并讨论了它们对阿片受体的结合亲和力与它们的结构活性关系（SAR）。抗伤害感受力作为生物活性的指标。在异喹啉核的5位上引入羟基取代基产生了一种化合物40，其效力比抗伤害感受的小鼠模型中先前公开的未取代类似物39强2倍。对5-取代基的QSAR分析清楚地表明，抗伤害感受活性与取代基的亲脂性成反比。与未取代的异喹啉39相比，本文所述的取代化合物对κ阿片受体的选择性较低。5-羟基取代的化合物59对kappa阿片受体具有很高的亲和力（Ki kappa = 0.09 nM），Ki mu / Ki kappa之比仅为5。但是，多元线性回归分析表明，抗伤害性与对μ阿片样物质受体的亲和力。另一方面，对κ阿片受体的结合亲和力与抗伤害感受活性之间的相关性具有统计学意义。

  DOI：

  10.1021/jm00094a006

文献信息

• Tetrahydroisoquinoline derivatives
  申请人：GLAXO GROUP LIMITED

  公开号：EP0330469A3

  公开（公告）日：1990-05-09

  Disclosed are compounds of formula (I) : wherein R₁ represents hydroxy or C₁₋₆ alkoxy; R₂ and R₃ are the same or different and are C₁₋₆ alkyl or C₃₋₆ alkenyl or -NR₂R₃ represents a 5-membered (optionally containing an oxygen atom adjacent to the nitrogen) or a 6-membered ring, which ring optionally contains one unit of unsaturation and which is unsubstituted or substituted by hydroxy, oxo, optionally substituted methylidene, -COR₄(where R₄ is C₁₋₆ alkyl, aryl or ar(C₁₋₆)alkyl) or =NOR₅ (where R₅ is C₁₋₆ alkyl); X represents a direct bond, -CH₂- or -CH₂O; Ar represents a substituted phenyl moiety and physiologically acceptable salts thereof.Also described are methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof. The compounds are Kappa agonists.

  本发明涉及式（I）的化合物： 其中R₁代表羟基或C₁₋₆烷氧基； R₂和R₃相同或不同，均为C₁₋₆烷基或C₃₋₆烯基或-NR₂R₃代表一个五元环（可选地包含一个与氮相邻的氧原子）或一个六元环，该环可选地含有一个不饱和单元，且未取代或由羟基，氧代基，可选地取代的甲基亚甲基，-COR₄（其中R₄为C₁₋₆烷基，芳基或ar（C₁₋₆）烷基）或=NOR₅（其中R₅为C₁₋₆烷基）置换； X代表直接键，-CH₂-或-CH₂O； Ar代表取代苯基基团及其生理学上可接受的盐。 还描述了它们的制备方法和制药配方。这些化合物是Kappa激动剂。
• Isoquinoline derivatives and their use as analgesics
  申请人：Dr. Lo. Zambeletti S.p.A.

  公开号：US04954509A1

  公开（公告）日：1990-09-04

  A compound, or a solvate or salt thereof, of formula (I): ##STR1## in which: RCO is an acyl group in which the group R contains a substituted or unsubstituted carbocyclic aromatic or heterocyclic aromatic ring and R.sub.1 R.sub.2 are independently hydrogen, C.sub.1-6 alkyl, C.sub.2-6 alkenyl, C.sub.3-6 cycloalkyl or C.sub.4 -12 cycloalkylalkyl groups or together form a C.sub.2-8 branched or linear polymethylene or C.sub.2-6 alkenylene group optionally substituted with a hetero-atom; R.sub.3 is hydrogen, C.sub.1-6 alkyl, or phenyl, or R.sub.3 together with R.sub.1 forms a --(CH.sub.2).sub.3 -- or --(CH.sub.2).sub.4 --, group; R.sub.4 and R.sub.5, which may be the same or different and may be attached to the same or different carbon atoms of the isoquinoline nucleus, are each hydrogen, halogen, hydroxy, C.sub.1-6 alkyl, aryl, or R.sub.4 together with R.sub.5 form a --(CH.sub.2).sub.p -- group, where p is an integer of from 1 to 5 and one or more of the --(CH.sub.2)-- moieties is optionally substituted by a C.sub.1-6 alkyl group. R.sub.6 and R.sub.6a, which may be the same or different, are each hydrogen, C.sub.1-6 alkyl, --CH.sub.2 OR.sub.6b, halogen, hydroxy, C.sub.1-6 alkoxy, C.sub.1-6 alkoxycarbonyl, thiol, C.sub.1-6 alkylthio, ##STR2## --NHCOR.sub.6d, --NHSO.sub.2 R.sub.6e, --CH.sub.2 SO.sub.2 NR.sub.6f R.sub.6g, in which each of R.sub.6b to R.sub.6g is independently hydrogen, C.sub.1-6 alkyl, aryl or aralkyl; with the proviso that R.sub.4, R.sub.5, R.sub.6 and R.sub.6a are not simultaneously hydrogen, is useful for the treatment of pain.

  式(I)的化合物，或其溶剂化物或盐：##STR1## 其中：RCO是酰基，其中基团R包含取代或未取代的碳环芳香或杂环芳香环，R.sub.1和R.sub.2独立地是氢、C.sub.1-6烷基、C.sub.2-6烯基、C.sub.3-6环烷基或C.sub.4-12环烷基烷基或一起形成C.sub.2-8分支或线性聚亚甲基或C.sub.2-6烯亚甲基基团，可选地被杂原子取代；R.sub.3是氢、C.sub.1-6烷基或苯基，或R.sub.3与R.sub.1一起形成--(CH.sub.2).sub.3--或--(CH.sub.2).sub.4--基团；R.sub.4和R.sub.5，可以相同也可以不同，并且可以连接到异喹啉核的同一或不同碳原子上，每个都是氢、卤素、羟基、C.sub.1-6烷基、芳基，或R.sub.4和R.sub.5形成--(CH.sub.2).sub.p--基团，其中p是1到5的整数，并且一个或多个--(CH.sub.2)--基团可选地被C.sub.1-6烷基取代。R.sub.6和R.sub.6a，可以相同也可以不同，每个都是氢、C.sub.1-6烷基、--CH.sub.2 OR.sub.6b、卤素、羟基、C.sub.1-6烷氧基、C.sub.1-6烷氧羰基、硫醇、C.sub.1-6烷硫基、##STR2## --NHCOR.sub.6d、--NHSO.sub.2 R.sub.6e、--CH.sub.2 SO.sub.2 NR.sub.6f R.sub.6g，其中R.sub.6b到R.sub.6g中的每一个都是独立的氢、C.sub.1-6烷基、芳基或芳基烷基；但是R.sub.4、R.sub.5、R.sub.6和R.sub.6a不同时为氢，可用于治疗疼痛。
• 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolines, processes for their preparation, and their use as kappa-receptor agonists
  申请人：SmithKline Beecham Farmaceutici S.p.A.

  公开号：EP0330360A1

  公开（公告）日：1989-08-30

  A compound, or a solvate or salt thereof, of formula (I): in which: RCO is an acyl group in which the group R contains a substituted or unsubstituted carbocyclic aromatic or heterocyclic aromatic ring and R₁ and R₂ are independently hydrogen, C₁₋₆ alkyl, C₂₋₆ alkenyl, C₃₋₆ cycloalkyl or C₄₋₁₂ cycloalkylalkyl groups or together form a C₂₋₈ branched or linear polymethylene or C₂₋₆ alkenylene group optionally substituted with a hetero-atom; R₃ is hydrogen, C₁₋₆ alkyl, or phenyl, or R₃ together with R₁ forms a -(CH₂)₃- or -(CH₂)₄-, group; R₄ and R₅, which may be the same or different and may be attached to the same or different carbon atoms of the isoquinoline nucleus, are each hydrogen, halogen, hydroxy, C₁₋₆ alkyl, aryl, or R₄ together with R₅ form a -(CH₂)p- group, where p is an integer of from 1 to 5 and one or more of the -(CH₂)- moieties is optionally substituted by a C₁₋₆ alkyl group. R₆ and R6a, which may be the same or different, are each hydrogen, C₁₋₆ alkyl, -CH₂OR6b, halogen, hydroxy, C₁₋₆ alkoxy, C₁₋₆ alkoxycarbonyl, thiol, C₁₋₆ alkylthio, -OR6c, -NHCOR6d, -NHSO₂R6e, -CH₂SO₂NR6fR6g, in which each of R6b to R6g is independently hydrogen, C₁₋₆ alkyl, aryl or aralkyl; with the proviso that R₄, R₅, R₆ and R6a are not simultaneously hydrogen, is useful for the treatment of pain.

  一种式(I)化合物或其溶液或盐： 其中 RCO 是酰基，其中基团 R 含有取代或未取代的碳环芳香环或杂环芳香环，且 R₁ 和 R₂ 独立地为氢、C₁₋₆ 烷基、C₂₋₆ 烯基、C₃₋₆ 环烷基或 C₃₋₆ 环烷基、C₃₋₆环烷基或 C₄₋₁₂ 环烷基烷基，或共同形成 C₂₋₈支链或线性聚亚甲基或 C₂₋₆烯基，可选择被杂原子取代； R₃ 是氢、C₁₋₆ 烷基或苯基，或 R₃ 与 R₁ 一起形成 -(CH₂)₃- 或 -(CH₂)₄- 基团； R₄和 R₅可以相同或不同，可以连接到异喹啉核的相同或不同的碳原子上，它们各自是氢、卤素、羟基、C₁₋₆烷基、芳基，或 R₄ 与 R₅ 共同形成-(CH₂)p-基团，其中 p 为 1 至 5 的整数，且一个或多个-(CH₂)-基团可选地被 C₁₋₆ 烷基取代。 R₆ 和 R6a 可以相同或不同，各自为氢、C₁₋₆ 烷基、-CH₂ OR6b、卤素、羟基、C₁₋₆ 烷氧基、C₁₋₆ 烷氧羰基、硫醇、C₁₋₆ 烷硫基、 -OR6c、-NHCOR6d、-NHSO₂R6e、-CH₂SO₂NR6fR6g，其中 R6b 至 R6g 各自独立为氢、C₁₋₆烷基、芳基或芳烷基； 但 R₄、R₅、R₆ 和 R6a 不能同时为氢、 可用于治疗疼痛。
• US4954509A
  申请人：——

  公开号：US4954509A

  公开（公告）日：1990-09-04
• Substituted 1-(aminomethyl)-2-(arylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines: a novel class of very potent antinociceptive agents with varying degrees of selectivity for .kappa. and .mu. opioid receptors
  作者：Vittorio Vecchietti、Geoffrey D. Clarke、Roberto Colle、Giulio Dondio、Giuseppe Giardina、Giuseppe Petrone、Massimo Sbacchi

  DOI：10.1021/jm00094a006

  日期：1992.8

  This study describes the synthesis of a series of novel substituted 1-(aminomethyl)-2-(arylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines, and discusses their structure-activity relationships (SARs) using binding affinity for opioid receptors and antinociceptive potency as the indices of biological activity. The introduction of a hydroxy substituent in position 5 of the isoquinoline nucleus generated a compound

  这项研究描述了一系列新型取代的1-（氨基甲基）-2-（芳基乙酰基）-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成，并讨论了它们对阿片受体的结合亲和力与它们的结构活性关系（SAR）。抗伤害感受力作为生物活性的指标。在异喹啉核的5位上引入羟基取代基产生了一种化合物40，其效力比抗伤害感受的小鼠模型中先前公开的未取代类似物39强2倍。对5-取代基的QSAR分析清楚地表明，抗伤害感受活性与取代基的亲脂性成反比。与未取代的异喹啉39相比，本文所述的取代化合物对κ阿片受体的选择性较低。5-羟基取代的化合物59对kappa阿片受体具有很高的亲和力（Ki kappa = 0.09 nM），Ki mu / Ki kappa之比仅为5。但是，多元线性回归分析表明，抗伤害性与对μ阿片样物质受体的亲和力。另一方面，对κ阿片受体的结合亲和力与抗伤害感受活性之间的相关性具有统计学意义。