α-conotoxin TxID | 1496617-64-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机聚合物 - 多肽
• 英文名称: α-conotoxin TxID
• 英文别名: α-conotoxin TxIB；α-CTx TxID；GCCSHPVCSAMSPIC-NH2 [Disulfide bridge: 2-8; 3-15]；GCCSHPVCSAMSPIC；H-Gly-Cys(1)-Cys(2)-Ser-His-Pro-Val-Cys(1)-Ser-Ala-Met-Ser-Pro-Ile-Cys(2)-NH2；(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30R,33S,36S,42S,45S,50R)-50-[(2-aminoacetyl)amino]-9-[(2S)-butan-2-yl]-18,27,45-tris(hydroxymethyl)-42-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-24-methyl-21-(2-methylsulfanylethyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,41,44,47,49-tridecaoxo-33-propan-2-yl-3,4,52,53-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,40,43,46,48-tridecazatetracyclo[28.17.7.012,16.036,40]tetrapentacontane-6-carboxamide
• CAS: 1496617-64-1
• 化学式: C₅₈H₉₂N₁₈O₁₈S₅
• 分子量: 1489.81
• InChiKey: XYNXUMFICNCKEN-LBSPCVAOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -4.1
• 重原子数：
  99
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.69
• 拓扑面积：
  675
• 氢给体数：
  18
• 氢受体数：
  25

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  H-Gly-Cys(1)-Cys(Acm)-Ser-His-Pro-Val-Cys(1)-Ser-Ala-Met-Ser-Pro-Ile-Cys(Acm)-NH2 在 碘 、 三氟乙酸 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 0.08h， 生成 α-conotoxin TxID
  参考文献：
  名称：

  α-芋螺毒素TxID中的单个氨基酸取代揭示了特定的α3β4烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂

  摘要：

  α3β4烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）是涉及多种疾病状态的重要靶标。α-芋螺毒素TxID（1）是α3β4nAChR的最有效拮抗剂，但它也表现出对α6/α3β4nAChR的抑制作用。1丙氨酸扫描的结果表明，Ser9在肽的选择性中起着至关重要的作用。在这项研究中，Ser9被一系列14个氨基酸（包括一些非天然氨基酸）取代，表现出不同的理化特性，从而进一步提高了1对α3β4nAChR的选择性。使用电生理方法评估了突变体的药理活性。使用[S9K] TxID 12获得了最佳选择性抑制α3β4nAChR，IC 50为6.9 nM，对其他nAChR没有影响。分子建模为12对α3β4nAChR的高选择性提供了可能的解释，从而提供了对α-芋螺毒素与nAChR之间相互作用的更深入的了解，以及对nAChR相关疾病的潜在治疗方法。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00967

文献信息

• α-Conotoxin [S9A]TxID Potently Discriminates between α3β4 and α6/α3β4 Nicotinic Acetylcholine Receptors
  作者：Yong Wu、Dongting Zhangsun、Xiaopeng Zhu、Quentin Kaas、Manqi Zhangsun、Peta J. Harvey、David J. Craik、J. Michael McIntosh、Sulan Luo

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00546

  日期：2017.7.13

  alpha 3 beta 4 nAChRs have been implicated in various pathophysiological conditions. However, the expression profile of alpha 3 beta 4 nAChRs and alpha 6/alpha 3 beta 4 nAChRs overlap in a variety of tissues. To distinguish between these two subtypes, we redesigned peptide 1 (a-conotoxin TxID), which inhibits alpha 3 beta 4 and alpha 6/alpha 3 beta 4 nAChR subtypes. We systematically mutated 1 to evaluate analogue selectivity for alpha 3 beta 4 vs alpha 6/alpha 3 beta 4 nAChRs expressed in Xenopus laevis oocytes. One analogue, peptide 7 ([S9A]TxID), had 46-fold greater potency for alpha 3 beta 4 versus alpha 6/alpha 3 beta 4 nAChRs. Peptide 7 had IC(50)s > 10 mu M for other nAChR subtypes. Molecular dynamics simulations suggested that Ser-9 of TxID was involved in a weak hydrogen bond with beta 4 Lys-81 in the alpha 6 beta 4 binding site but not in the alpha 3 beta 4 binding site. When Ser-9 was substituted by an Ala, this hydrogen bond interaction was disrupted. These results provide further molecular insights into the selectivity of 7 and provide a guide for designing ligands that block alpha 3 beta 4 nAChRs.