4-(3-氨基苯氧基)-5-氯-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺 | 1213269-26-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 4-(3-氨基苯氧基)-5-氯-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺
• 英文名称: 4-(3-aminophenoxy)-5-chloro-N-(2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)pyrimidin-2-amine
• 英文别名: 4-(3-aminophenoxy)-5-chloro-N-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]pyrimidin-2-amine
• CAS: 1213269-26-1
• 化学式: C₂₂H₂₅ClN₆O₂
• 分子量: 440.933
• InChiKey: AFYVDDVXNBWDRP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  88.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P301+P312+P330
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  室温

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(3-氨基苯氧基)-5-氯-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺 在 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 N-(3-((5-chloro-2-((2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)oxy)phenyl)-3-(diethylamino)propanamide
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and evaluation of 2-anilinopyrimidines bearing 3-aminopropamides as potential epidermal growth factor receptor inhibitors

  摘要：

  Novel compounds 12a-i were synthesized and biologically evaluated. Several ones exhibited stronger inhibitory activity than gefitinib against EGFR L858R/T790M and antiproliferative effects on H1975 and HCC827 cells. The 3-aminopropamide in compounds like 12h could be converted to the active acrylamide in the presence of arginine. Importantly, 12h showed improved stability relative to compound 1 whose structure is same to 12h excepting an acrylamide moiety. Interestingly, 12i, a NO donating compound of 12h, showed more potent and selective inhibition than 12h on H1975 cells. Significantly, 12i produced high levels of NO in H1975 cells but not in non-tumorous 16HBE cells, and its inhibition was diminished by NO scavenger. Furthermore, 12i dose-dependently produced inhibitory effects on EGFR downstream signaling in H1975 cells. (c) 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2014.02.032
• 作为产物：
  描述：

  间硝基苯酚 在 potassium carbonate 、 氯化铵 、 三氟乙酸 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 正丁醇 为溶剂， 反应 38.0h， 生成 4-(3-氨基苯氧基)-5-氯-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺
  参考文献：
  名称：

  基于结构的设计和共价可逆抑制剂的合成，以克服EGFR中的耐药性。

  摘要：

  共价激酶抑制剂在治疗EGFR依赖型非小细胞肺癌（NSCLC）方面的临床成功使人们对活性小分子的认识焕然一新。获得的对一线EGFR抑制剂的耐药性仍然是NSCLC的主要瓶颈，目前已通过应用微调共价药物解决。在这里，我们报告具有共价但可逆战斗部的新型EGFR抑制剂的设计，合成和生化评估。衍生自苯胺嘧啶和3-取代的2-氰基丙烯酰胺支架的一系列WZ4002类似物，对临床相关的EGFR L858R和EGFR L858R / T790M表现出强大的选择性抑制活性。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2015.04.038

文献信息

• 1,2-DITHIOLANE AND DITHIOL COMPOUNDS USEFUL IN TREATING MUTANT EGFR-MEDIATED DISEASES AND CONDITIONS
  申请人：Sabila Biosciences LLC

  公开号：US20180208564A1

  公开（公告）日：2018-07-26

  Compositions of the invention comprise 1,2-dithiolane, dithiol and related compounds useful as therapeutic agents for the treatment and prevention of diseases and conditions associated with aberrant EGFR activity.

  该发明的组合物包括1,2-二硫杂环烷、二硫醇和相关化合物，可用作治疗剂，用于治疗和预防与EGFR活性异常相关的疾病和病况。
• Design, synthesis and SAR study of 2-aminopyrimidines with diverse Michael addition acceptors for chemically tuning the potency against EGFRL858R/T790M
  作者：Jiaan Shao、Shuangrong Liu、Xingyu Liu、Youlu Pan、Wenteng Chen

  DOI：10.1016/j.bmc.2020.115680

  日期：2020.10

  strategy of chemically tuning the Michael addition acceptors, herein, we further explore the relationship among the electronic nature of Michael addition acceptors and EGFRT790M mutation selectivity as well as “off-target” toxicity balance. By perturbing the electronic nature of acrylamide moiety, compound 8a with a chloro-group at the α-position of the Michael addition acceptor was identified. It was

  不可逆激酶抑制剂的共价结合性质可能会增加“脱靶”毒性的严重性。基于我们在化学上调节迈克尔加成受体的连续策略，我们在此进一步探索了迈克尔加成受体的电子性质与EGFR T790M突变选择性以及“脱靶”毒性平衡之间的关系。通过干扰丙烯酰胺部分的电子性质，鉴定了在迈克尔加成受体的α位具有氯基的化合物8a。发现8a保留了优异的EGFR L858R / T790M效能（IC 50 = 3.9 nM），并且对耐吉非替尼的NCI-H1975细胞表现出良好的抗增殖活性（IC 50  = 0.75μM）。此外，8a表现出显着的EGFR WT选择性和对非EGFR依赖性SW620细胞和COS7的抑制活性弱得多。初步研究表明8a可以将NCI-H1975细胞阻滞在G0 / G1期。这项工作为平衡突变型EGFR的效力和选择性以及“脱靶”毒性提供了一种有前途的化学调整策略。
• Design, synthesis and biological evaluation of WZ4002 analogues as EGFR inhibitors
  作者：Aireen A. Romu、Zining Lei、Bin Zhou、Zhe-Sheng Chen、Vijaya Korlipara

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.09.048

  日期：2017.11

  six kinases at 10 µM. Against the triple mutant, EGFR T790M C797S L858R, compounds 9–12 exhibited complete inhibition at 10 µM and nearly complete inhibition at 1 µM. The target compounds were also evaluated using the MTT assay to determine their cytotoxic activity against human non-small cell lung cancer cells (PC9, PC9GR and H460) and mouse leukemic cells (Ba/F3 WT and Ba/F3T 3151). Overall, 7, 9–12

  合成了一系列来自WZ4002的32个苯胺嘧啶，并使用LanthaScreen结合测定法（EGFR d746 – 750）或Z'LYTE测定法（EGFR-WT，EGFR d746 – 750，EGFR）评价了六种不同EGFR激酶的抑制百分比T790M，EGFR T790M L858R，EGFR C797S和EGFR T790M L858R C797S）。邻羟基乙酰胺10显示出所有六个激酶的完全抑制在10μM。对三突变体，EGFR T790M C797S L858R，化合物9 - 12在10 µM时表现出完全抑制，在1 µM时表现出几乎完全抑制。还使用MTT分析法评估了目标化合物，以确定其对人非小细胞肺癌细胞（PC9，PC9GR和H460）和小鼠白血病细胞（Ba / F3 WT和Ba / F3T 3151）的细胞毒活性。总体而言，7，9 - 12，30和31被认为是在所有五种细胞系的最有效的化合物。
• EGFR INHIBITORS AND METHODS OF TREATING DISORDERS
  申请人：Gray Nathanael S.

  公开号：US20120094999A1

  公开（公告）日：2012-04-19

  The present invention relates to novel pyrimidine, pyrrolo-pyrimidine, pyrrolo-pyridine, pyridine, purine and triazine compounds which are able to modulate epidermal growth factor receptor (EGFR), including Her-kinases, and the use of such compounds in the treatment of various diseases, disorders or conditions.

  本发明涉及新型嘧啶，吡咯嘧啶，吡咯吡啶，吡啶，嘌呤和三嗪化合物，这些化合物能够调控表皮生长因子受体（EGFR），包括Her-kinases，并且在治疗各种疾病，障碍或条件中使用这些化合物。
• 1,2-dithiolane and dithiol compounds useful in treating mutant EGFR-mediated diseases and conditions
  申请人：Sabila Biosciences LLC

  公开号：US10351540B2

  公开（公告）日：2019-07-16

  Compositions of the invention comprise 1,2-dithiolane, dithiol and related compounds useful as therapeutic agents for the treatment and prevention of diseases and conditions associated with aberrant EGFR activity.

  本发明的组合物包括 1,2-二硫环戊烷、二硫醇及相关化合物，可作为治疗剂用于治疗和预防与表皮生长因子受体活性异常相关的疾病和病症。