4-(4-氟-1-萘基)-6-(1-甲基乙基)-2-嘧啶胺盐酸盐 | 199864-86-3

• 物质功能分类: 医药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 中文名称: 4-(4-氟-1-萘基)-6-(1-甲基乙基)-2-嘧啶胺盐酸盐
• 英文名称: 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine hydrochloride
• 英文别名: RS 127445；RS 127445 hydrochloride；4-(4-Fluoronaphthalen-1-yl)-6-isopropylpyrimidin-2-amine hydrochloride；4-(4-fluoronaphthalen-1-yl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-amine;hydrochloride
• CAS: 199864-86-3
• 化学式: C₁₇H₁₆FN₃*ClH
• 分子量: 317.793
• InChiKey: MKJPYBJBPRFMHL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  158 °C
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥20mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.56
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  51.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P261,P301+P310,P305+P351+P338
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H301,H315,H319,H335
• 包装等级：
  III

制备方法与用途

生物活性

RS-127445 氢氯化物是一种有效的口服活性高亲和力选择性 5-HT₂B 受体拮抗剂，其 pKi 值为 9.5，比作用于其他受体和离子通道的选择性高出 1000 倍。

靶点

受体	pKi 值
sPLA2	5.5
5-HT₃ 受体	<6
5-HT₅ 受体	<6
5-HT₆ 受体	<6
5-HT₂A 受体	6.3
5-HT₂C 受体	6.4
5-HT₂B 受体	9.5

体外研究

RS-127445 在纳摩尔浓度下与 5-HT₂B 受体结合（pKi = 9.5±0.1），相比其他受体和离子通道具有 1,000 倍的高选择性。该化合物能有效地从人重组 5-HT₂B 受体中置换 [3H]-5-HT，并且在 CHO-K1 细胞中表现出对 5-HT₂B 受体高达 9.5±0.1 的亲和力（n=9）。RS-127445 对 5-HT₂B 受体的选择性极高，相对于其他受体如 5-HT₂A、5-HT₂C、5-HT₅、5-HT₆ 和 5-HT₇ 受体，其亲和力大约低了 1000 倍；它对大鼠脑膜中的 5-HT₁A 受体、牛尾状核中的人重组 5-HT₂B 受体以及（±）α-甲基-5-HT 的收缩活性也表现出高选择性。此外，该化合物能有效地抑制 5-HT 引起的内质网磷酸化 (pK_B = 9.5±0.1) 和细胞内钙离子浓度增加 (pIC₁₀ = 10.4±0.1)，并阻断 5-HT 引起的大鼠孤立胃底收缩及（±）α-甲基-5-HT 所诱导的颈静脉松弛 (pA₂B = 9.5±1.1) 和 (pA₂ = 9.9±0.3)。

体内研究

在大鼠中，通过口服或腹腔注射 RS-127445 的生物利用度分别为 14% 和 60%。腹腔注射 RS-127445 (5 mg/kg) 可在至少 4 小时内产生饱和 5-HT₂B 受体的血浆浓度。RS-127445 (5 mg/kg) 分别通过口服、腹腔和静脉途径给予大鼠，达到峰值血药浓度时间较短；最高浓度出现在首次测量的时间点（0.08 小时后），通过口服给药 0.25 小时后。RS-127445 的终末消除半衰期约为 1.7 小时。当分别通过口服和腹腔途径给予 RS-127445 (5 mg/kg) 时，其生物利用度分别为静脉注射的约 14% 和 62%。一个腹腔剂量中有大约 60%，口服剂量中有 14% 的 RS-127445 是可用的。RS-127445 (1-30 mg/kg) 在大鼠中的粪便输出中表现出剂量依赖性减少，显著减少出现在 10 和 30 mg/kg 剂量时（n=6-11）。在血浆和脑组织中，超过 98% 的 RS-127445 是与蛋白质结合的。

文献信息

• Combination of a serotonin receptor antagonist with a histidine decarboxylase inhibitor as a medicament
  申请人：Biofrontera Pharmaceuticals AG

  公开号：EP1321169A1

  公开（公告）日：2003-06-25

  The present invention relates to the use of (S)-α-fluoromethylhistidine and esters and pharmaceutically acceptable salts thereof in combination with a serotonin receptor antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a medicament and for the manufacture of a medicament for treatment of a disease state which can be alleviated by treatment with a serotonin receptor antagonist and/or a histamine receptor antagonist.

  本发明涉及使用(S)-α-氟甲基组氨酸及其酯和药学上可接受的盐与5-羟色胺受体拮抗剂或其药学上可接受的盐结合作为药物，并用于制造一种治疗可通过使用5-羟色胺受体拮抗剂和/或组胺受体拮抗剂进行缓解的疾病状态的药物。
• [EN] ARYL PYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] DERIVES D'ARYL PYRIMIDINE
  申请人：F. HOFFMANN-LA ROCHE AG

  公开号：WO1997044326A1

  公开（公告）日：1997-11-27

  (EN) The present invention is directed to pyrimidine derivatives, and pharmaceutically acceptable salts and $i(N)-oxides thereof, which exhibit useful pharmacological properties, in particular use as selective 5HT2B-antagonists, their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of various diseases, especially migraine. The invention is also directed to formulations and methods for treatment.(FR) Cette invention a trait à des dérivés d'aryl pyrimidine ainsi qu'à leurs sels et à leurs $i(N)-oxydes, acceptables d'un point de vue pharmaceutique. Ces substances, qui font montre d'utiles propriétés pharmacologiques, sont notamment efficaces comme antagonistes sélectifs de 5HT2B. L'invention a également trait à la préparation de ces substances, à des compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi qu'à leur utilisation dans le traitement de troubles divers, de la migraine notamment. Elle concerne, de surcroît, des formulations et des méthodes thérapeutiques.

  本发明涉及嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐和$i(N)$-氧化物，具有有用的药理学特性，特别是作为选择性5HT2B拮抗剂的用途，其制备，包含它们的制药组合物以及它们在治疗各种疾病，尤其是偏头痛方面的用途。本发明还涉及治疗方法和制剂。
• ARYL PYRIMIDINE DERIVATIVES
  申请人：F. HOFFMANN-LA ROCHE AG

  公开号：EP0901474B1

  公开（公告）日：2006-04-19
• COMBINATION TREATMENT OF SPECIFIC FORMS OF EPILEPSY
  申请人：ZOGENIX INTERNATIONAL LIMITED

  公开号：US20170071949A1

  公开（公告）日：2017-03-16

  Formulations for and methods of treatment of Dravet syndrome that avoid side effects are disclosed. The formulations comprise a 5-HT receptor agonists which does not agonize selected 5-HT receptor subtypes, and in particular does not agonize the receptor subtype 5-HT2B. Also disclosed are combinations of such 5-HT receptor agonists. Also disclosed are combinations of such 5-HT receptor agonists and SSRIs, SNRIs, and triptans for treating co-morbidities associated with Dravet syndrome.
• US5863924A
  申请人：——

  公开号：US5863924A

  公开（公告）日：1999-01-26