tert-butyl (1R,5S,8s)-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ylcarbamate | 1397287-34-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: tert-butyl (1R,5S,8s)-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ylcarbamate
• 英文别名: [(rac)-8-endo-3-(3-methyl-[1,2,4]thiadiazol-5-yl)-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-carbamic acid tert-butyl ester
• CAS: 1397287-34-1
• 化学式: C₁₅H₂₄N₄O₂S
• 分子量: 324.447
• InChiKey: AQJBFBVPUAOWSU-ZSBIGDGJSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.59
• 重原子数：
  22.0
• 可旋转键数：
  2.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.8
• 拓扑面积：
  67.35
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl (1R,5S,8s)-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ylcarbamate 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以94%的产率得到(1R,5S,8s)-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine
  参考文献：
  名称：

  通过明智的协调结构置换和非常规的苯基环生物甾体，逐步设计具有先进特性的γ-分泌酶调节剂。

  摘要：

  从我们以前的γ-分泌酶调节剂（GSM）铅化合物RO6800020（1）开始，我们利用顺序结构置换来提高效能（IC 50），药代动力学特性，包括血浆中的游离级分（未结合分数（fu））和体内功效。重要的是，我们使用了新型CF 3-烷氧基可作为氟化苯环的生物等位替代物，并具有诸如亲脂性，溶解性，代谢稳定性和游离级分之类的特性，可以保持CNS渗透所需的低Pgp外排。另外，通过降低芳香性，我们防止了光毒性。三唑并吡啶核中的其他取代干扰了与磷脂酰肌醇4-激酶催化β（PIK4CB）的结合。我们还介绍了较少的不具有共价结合（CVB）责任的亲脂性头部杂环。在这些改变之后，对三氟乙氧基生物等位取代的进一步修饰使得性质如亲脂性以及效力重新平衡。我们的优化策略以体内活性RO7101556（18B）具有优异的性能，并被选为高级候选人。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00909
• 作为产物：
  描述：

  (rac)-3-benzyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-one oxime 在 palladium 10% on activated carbon 氢气 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 tert-butyl (1R,5S,8s)-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ylcarbamate
  参考文献：
  名称：

  [EN] BRIDGED PIPERIDINE DERIVATIVES
  [FR] DÉRIVÉS DE PIPÉRIDINE PONTÉS

  摘要：

  本发明涉及以下式（l）的化合物；hetaryl I 是一个含有1至3个杂原子（S或N）的五元或六元杂芳基团；hetaryl II 是一个含有1至3个杂原子（S或N）的六元杂芳基团，或者是一个含有1至4个杂原子（S或N）的两元环系统，其中至少一个环具有芳香性质；R1 是低碳基、低烷氧基、被卤素取代的低烷基或卤素；R2 是低碳基、被卤素取代的低烷基、卤素、低烷氧基、被低烷基取代的环烷基、或被卤素取代的低烷基，或者是被羟基取代的低烷基，或是呋喃基，或是O-苄基，（CH2）p-苯基，可选择地被卤素、低烷氧基、被卤素取代的低烷基、低烷基或氰基取代；R3 是氢或低碳基；Y 是（CH2）n-、-CH2OCH2-、-CH2O-、CH2S-、-CH2SCH2-，与两个环碳原子结合，结合到环碳原子a和b或环碳原子c和d之一；p 为0或1；m 为0、1或2；若m为2，则R1 可相同或不同；n 为2或3；o 为0、1或2，若o为2，则R2 可相同或不同；或其药用酸盐。本发明的式I化合物是淀粉样蛋白β的调节剂，因此可能对与大脑中β-淀粉样蛋白沉积相关的疾病的治疗或预防有用，特别是阿尔茨海默病，以及其他疾病，如脑淀粉样血管病、家族性脑出血伴淀粉样蛋白沉积、荷兰型（HCHWA-D）、多梗塞性痴呆、拳击性痴呆和唐氏综合征。

  公开号：

  WO2012116965A1

文献信息

• Bridged piperidine derivatives
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US10562903B2

  公开（公告）日：2020-02-18

  The present invention relates to a compound of formula wherein HetAr is a five or six membered hetaryl group, containing one, two or three heteroatoms, selected from N, O or S; R1 is hydrogen, lower alkyl, lower alkyl substituted by halogen, halogen, or lower alkoxy; R2 is lower alkyl substituted by halogen, —CH2—C3-6-cycloalkyl, substituted by one or two substituents, selected from lower alkyl substituted by halogen or halogen, or is lower alkenyl substituted by halogen; R3 is hydrogen, lower alkyl substituted by halogen, lower alkyl, halogen, C3-6-cycloalkyl or lower alkyl substituted by hydroxy; n is 1 or 2; for n=2, R1 can be independent to each other; Y is CH or N; or to a pharmaceutically active acid addition salt thereof, to a racemic mixture or its corresponding enantiomer and/or optical isomer and/or stereoisomer thereof. The compounds may be used for the treatment of Alzheimer's disease, cerebral amyloid angiopathy, hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Dutch-type (HCHWA-D), multi-infarct dementia, dementia pugilistica or Down syndrome.

  本发明涉及一种式化合物 式中 HetAr 是含有一个、两个或三个杂原子的五或六分子庚芳基，杂原子选自 N、O 或 S； R1 是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基； R2 是被卤素、-CH2-C3-6-环烷基取代的低级烷基，被一个或两个取代基取代，选自被卤素或卤素取代的低级烷基，或者是被卤素取代的低级烯基； R3 是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基； n 是 1 或 2；对于 n=2，R1 可以相互独立； Y 是 CH 或 N； 或其药用活性酸加成盐、外消旋混合物或其相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。 这些化合物可用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、荷兰型（HCHWA-D）、多梗塞性痴呆、帕金森痴呆或唐氏综合征。
• BRIDGED PIPERIDINE DERIVATIVES
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US20200291034A1

  公开（公告）日：2020-09-17

  The present invention relates to a compound of formula wherein HetAr is a five or six membered hetaryl group, containing one, two or three heteroatoms, selected from N, O or S; R 1 is hydrogen, lower alkyl, lower alkyl substituted by halogen, halogen, or lower alkoxy; R 2 is lower alkyl substituted by halogen, —CH 2 —C 3-6 -cycloalkyl, substituted by one or two substituents, selected from lower alkyl substituted by halogen or halogen, or is lower alkenyl substituted by halogen; R 3 is hydrogen, lower alkyl substituted by halogen, lower alkyl, halogen, C 3-6 -cycloalkyl or lower alkyl substituted by hydroxy; n is 1 or 2; for n=2, R 1 can be independent to each other; Y is CH or N; or to a pharmaceutically active acid addition salt thereof, to a racemic mixture or its corresponding enantiomer and/or optical isomer and/or stereoisomer thereof. The compounds may be used for the treatment of Alzheimer's disease, cerebral amyloid angiopathy, hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Dutch-type (HCHWA-D), multi-infarct dementia, dementia pugilistica or Down syndrome.