名称:
合成具有5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b] [1,4]苯并二氮杂-6-骨架作为有效和选择性的M2毒蕈碱受体拮抗剂的新型琥珀酰胺衍生物。二。
摘要:
制备了一系列含有5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b] [1,4]苯并二氮杂-6-6骨架(6a-z)的琥珀酰胺衍生物,并评估了其与毒蕈碱受体的结合亲和力。与AF-DX 116(1a)相比在体外以及对心动过缓和体内唾液的拮抗作用。体外结构-活性关系(SAR)研究表明,4-(4-烷基-1-哌嗪基)苄氨基部分在增强与M2毒蕈碱受体的亲和力中起关键作用。含有4-(4-异丙基-1-哌嗪基)苄基甲基氨基的化合物6y对M2毒蕈碱受体的亲和力最高(pKi = 9.2),效力是1a的200倍,而化合物6u含有4-(与M3毒蕈碱受体相比,4-乙基-1-哌嗪基)苄基乙基氨基部分显示出最高的M2选择性(M3 / M2比= 320)。静脉或口服给药后,6y和6u均能拮抗氧代雷斯莫林诱导的大鼠心动过缓。有意识的狗的口服评估表明,提高心率的功效至少是1a的3倍。