1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-methyl-4-morpholinyl)methyl)-4-(2-thiophenylsulfonyl)-1-piperazinyl)-phenyl)-2-propanol | 1361220-57-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-methyl-4-morpholinyl)methyl)-4-(2-thiophenylsulfonyl)-1-piperazinyl)-phenyl)-2-propanol
• 英文别名: 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-methyl-4-morpholinyl)methyl)-4-(2-thiophenylsulfonyl)-1-piperazinyl)phenyl)-2-propanol；1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[4-[(2S)-2-[[(3S)-3-methylmorpholin-4-yl]methyl]-4-thiophen-2-ylsulfonylpiperazin-1-yl]phenyl]propan-2-ol
• CAS: 1361220-57-6
• 化学式: C₂₃H₂₇F₆N₃O₄S₂
• 分子量: 587.607
• InChiKey: LJKUKPPCBQEXTR-LPHOPBHVSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  14

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (R)-1-n-boc-4-n-boc-哌嗪-2-羧酸 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯 盐酸 、 硼烷四氢呋喃络合物 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 39.0h， 生成 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-methyl-4-morpholinyl)methyl)-4-(2-thiophenylsulfonyl)-1-piperazinyl)-phenyl)-2-propanol
  参考文献：
  名称：

  [EN] SULFONYLPIPERAZINE DERIVATIVES THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN FOR THE TREATMENT OF DIABETES
  [FR] DÉRIVÉS DE SULFONYLPIPÉRAZINE QUI INTERAGISSENT AVEC LA PROTÉINE RÉGULATRICE DE LA GLUCOKINASE POUR LE TRAITEMENT DU DIABÈTE

  摘要：

  本发明涉及与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用的化合物I式，或其药用盐，此外，本发明涉及使用这些化合物或其药用盐治疗2型糖尿病和其他涉及葡萄糖激酶调节蛋白的疾病和/或症状的方法，以及含有这些化合物或其药用盐的药物组合物。

  公开号：

  WO2012027261A1

文献信息

• Small Molecule Disruptors of the Glucokinase–Glucokinase Regulatory Protein Interaction: 1. Discovery of a Novel Tool Compound for in Vivo Proof-of-Concept
  作者：Kate S. Ashton、Kristin L. Andrews、Marion C. Bryan、Jie Chen、Kui Chen、Michelle Chen、Samer Chmait、Michael Croghan、Rod Cupples、Christopher Fotsch、Joan Helmering、Steve R. Jordan、Robert J. M. Kurzeja、Klaus Michelsen、Lewis D. Pennington、Steve F. Poon、Glenn Sivits、Gwyneth Van、Steve L. Vonderfecht、Robert C. Wahl、Jiandong Zhang、David J. Lloyd、Clarence Hale、David J. St. Jean

  DOI：10.1021/jm4016735

  日期：2014.1.23

  Small molecule activators of glucokinase have shown robust efficacy in both preclinical models and humans. However, overactivation of glucokinase (GK) can cause excessive glucose turnover, leading to hypoglycemia. To circumvent this adverse side effect, we chose to modulate GK activity by targeting the endogenous inhibitor of GK, glucokinase regulatory protein (GKRP). Disrupting the GK-GKRP complex

  葡萄糖激酶的小分子激活剂在临床前模型和人类中均显示出强大的功效。但是，葡萄糖激酶（GK）的过度激活会导致过多的葡萄糖周转，从而导致低血糖症。为了避免这种不良副作用，我们选择通过靶向GK的内源性抑制剂葡萄糖激酶调节蛋白（GKRP）来调节GK活性。破坏GK-GKRP复合物会导致未结合的胞质GK数量增加，而不会改变酶的固有动力学。本文中，我们报告了通过先前未知的结合口袋有效破坏GK-GKRP相互作用的化合物的鉴定。使用基于结构的方法，初始命中的效力提高到提供25（AMG-1694）。在ZDF大鼠中给药25显示出强大的药效作用以及葡萄糖的统计学显着降低。另外，在高血糖或正常大鼠中均未观察到低血糖。
• COMPOUNDS THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN FOR THE TREATMENT OF DIABETES
  申请人：Ashton Kate

  公开号：US20120225854A1

  公开（公告）日：2012-09-06

  The present invention relates to compounds of Formula I, or pharmaceutically acceptable salts thereof, that interact with glucokinase regulatory protein. In addition, the present invention relates to methods of treating type 2 diabetes, and other diseases and/or conditions where glucokinase regulatory protein is involved using the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions that contain the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及公式I的化合物或其药学上可接受的盐，其与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用。此外，本发明涉及使用这些化合物或其药学上可接受的盐以及含有这些化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗2型糖尿病以及其他与葡萄糖激酶调节蛋白有关的疾病和/或病况的方法。
• Compounds that interact with glucokinase regulatory protein for the treatment of diabetes
  申请人：Ashton Kate

  公开号：US08431563B2

  公开（公告）日：2013-04-30

  The present invention relates to compounds of Formula I, or pharmaceutically acceptable salts thereof, that interact with glucokinase regulatory protein. In addition, the present invention relates to methods of treating type 2 diabetes, and other diseases and/or conditions where glucokinase regulatory protein is involved using the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions that contain the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用。此外，本发明涉及使用该化合物或其药学上可接受的盐以及含有该化合物或其药学上可接受的盐的制药组合物治疗2型糖尿病和其他涉及葡萄糖激酶调节蛋白的疾病和/或病状的方法。
• SULFONYLPIPERAZINE DERIVATIVES THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN FOR THE TREATMENT OF DIABETES
  申请人：Amgen Inc.

  公开号：EP2609081A1

  公开（公告）日：2013-07-03
• US8431563B2
  申请人：——

  公开号：US8431563B2

  公开（公告）日：2013-04-30