Tert-butyl 4-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-hydroxypropyl]-4-phenylpiperidine-1-carboxylate | 167853-55-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: Tert-butyl 4-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-hydroxypropyl]-4-phenylpiperidine-1-carboxylate
• CAS: 167853-55-6
• 化学式: C₂₇H₃₁F₆NO₃
• 分子量: 531.538
• InChiKey: OEHPSVMPNSGYEP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.7
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  49.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Tert-butyl 4-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-hydroxypropyl]-4-phenylpiperidine-1-carboxylate 在 4-二甲氨基吡啶 、 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile 、 三正丁基氢锡 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 21.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  4,4-二取代哌啶高亲和力的NK1拮抗剂：结构活性关系和体内活性。

  摘要：

  这些实验室的先前报道的研究描述了基于4,4-二取代哌啶环系统的一系列新型高亲和力NK1拮抗剂的设计。进一步的结构活性研究现已确定，对于高NK1亲和力，苄基醚侧链必须为3,5-二取代且高度亲脂性，最佳侧链为3,5-双（三氟甲基）苄基醚12（hNK1 IC50 = 0.95 nM）。进一步的研究表明，这类NK1拮抗剂可耐受哌啶氮上更广泛的取代基，包括酰基（38）（hNK1 IC50 = 5.3 nM）和磺酰基（39）（hNK1 IC50 = 5.7 nM）衍生物。经过初步的药代动力学分析，在树脂毒素诱导的血管渗漏模型中选择了两种化合物（32和43）用于体内研究，

  DOI：

  10.1021/jm980376b
• 作为产物：
  描述：

  3,5-双(三氟甲基)苯甲酸甲酯 在 palladium on activated charcoal sodium tetrahydroborate 、 正丁基锂 、 氢气 、 sodium hydride 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， -78.0 ℃ 、344.73 kPa 条件下， 反应 19.5h， 生成 Tert-butyl 4-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-hydroxypropyl]-4-phenylpiperidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  4,4-二取代哌啶高亲和力的NK1拮抗剂：结构活性关系和体内活性。

  摘要：

  这些实验室的先前报道的研究描述了基于4,4-二取代哌啶环系统的一系列新型高亲和力NK1拮抗剂的设计。进一步的结构活性研究现已确定，对于高NK1亲和力，苄基醚侧链必须为3,5-二取代且高度亲脂性，最佳侧链为3,5-双（三氟甲基）苄基醚12（hNK1 IC50 = 0.95 nM）。进一步的研究表明，这类NK1拮抗剂可耐受哌啶氮上更广泛的取代基，包括酰基（38）（hNK1 IC50 = 5.3 nM）和磺酰基（39）（hNK1 IC50 = 5.7 nM）衍生物。经过初步的药代动力学分析，在树脂毒素诱导的血管渗漏模型中选择了两种化合物（32和43）用于体内研究，

  DOI：

  10.1021/jm980376b

文献信息

• [EN] 4-PHENYL-4-PHENYLPROPYL(ENYL)-PIPERIDINES AS TACHYKININ ANTAGONISTS<br/>[FR] PIPERIDINES 4-PHENYLE-4-PHENYLPROPYL(ENYLE) UTILISEES COMME ANTAGONISTES DE LA TACHYKININE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME LIMITED

  公开号：WO1995004042A1

  公开（公告）日：1995-02-09

  (EN) The present invention relates to compounds of formula (I), and pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof, wherein X represents a propylene or propenylene chain optionally substituted by one or more of R4, R5, R6 and R7; m is 2, 3 or 4; n is 0, 1 or 2 when m is 2 or 3, and n is 0 or 1 when m is 4; R1 represents optionally substituted phenyl; R2 represents optionally substituted phenyl, heteroaryl, benzhydryl or benzyl; R3 represents H, COR9, CO2R10, COCONR10R11, COCO2R10, SO2R15, CONR10SO2R15, C1-6alkyl optionally substituted by a group selected from (CO2R10, CONR10R11, hydroxy, cyano, COR9, NR10R11, C(NOH)NR10R11, CONHphenyl(C1-4alkyl), COCO2R10, COCONR10R11, SO2R15, CONR10SO2R15 and optionally substituted phenyl), Y-R8 or CO-Z-(CH2)q-R12; R4 and R5 each independently represent H, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C3-5cycloalkylmethyl, hydroxy or C1-6alkoxy, or R4 and R5 together form a group =0; R6 and R7 each independently represents H, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C3-5cycloalkylmethyl, hydroxy or C1-6alkoxy or R6 and R7 together form a group =0; R8 represents an optionally substituted aromatic heterocycle; R9 represents H, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C3-5cycloalkylmethyl, or phenyl; R10 and R11 each independently represent H, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl or C3-5cycloalkylmethyl; R12 represents NR13R14 or an optionally substituted aromatic or non-aromatic azacyclic or azabicyclic group; R13 and R14 each independently represent H, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C3-5cycloalkylmethyl, optionally substituted phenyl or phenylC1-4alkyl; R15 represents C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C3-5cycloalkylmethyl, trifluoromethyl or optionally substituted phenyl; Y represents a hydrocarbon chain of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms which may optionally be substituted by oxo; Z represents CH2, O, S or NR10; and q represents 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. The compounds are tachykinin antagonists useful for treating pain or inflammation, migraine or emesis.(FR) L'invention concerne des composés, ainsi que leurs sels et promédicaments pharmaceutiquement acceptables, correspondant à la formule (I), où X represente une chaîne propylène ou propénylène éventuellement substituée par un ou plusieurs éléments parmi R4, R5, R6 et R7; m représente 2, 3 ou 4; n représente 0, 1 ou 2 quand m représente 2 ou 3, et 0 ou 1 quand m représente 4; R1 represente phényle éventuellement substitué; R2 represente phényle, hétéroaryle, benzhydryle ou benzyle éventuellement substitué; R3 represente H, COR9, CO2R10, COCONR10R11, COCO2R10, SO2R15, CONR10SO2R15, C1-6 alkyle éventuellement substitué par un groupe choisi parmi (CO2R10, CONR10R11, hydroxy, cyano, COR9, NR10R11, C(NOH)NR10R11, CONH phényle (C1-4 alkyle), COCO2R10, COCONR10R11, SO2R15, CONR10SO2R15 et phényle éventuellement substitué), Y-R8 ou CO-Z-(CH2)q-R12; R4 et R5 représentent chacun indépendamment H, C1-6 alkyle, C3-6 cycloalkyle, C3-5 cycloalkylméthyle, hydroxy ou C1-6 alcoxy, ou bien R4 et R5 forment ensemble un groupe =0; R6 et R7 représentent chacun indépendamment H, C1-6 alkyle, C3-6 cycloalkyle, C3-5 cycloalkylméthyle, hydroxy ou C1-6 alcoxy, ou bien R6 et R7 forment ensembleun groupe =0; R8 represente un hétérocycle aromatique éventuellement substitué; R9 represente H, C1-6 alkyle, C3-6 cycloalkyle, C3-5 cycloalkylméthyle, ou phényle; R10 et R11 représentent chacun indépendamment H, C1-6 alkyle, C3-6 cycloalkyleou C3-5 cycloalkylméthyle; R12 represente NR13R14 ou un groupe azacyclique ou azabicyclique aromatique ou non aromatique éventuellement substitué; R13 et R14 représentent chacun indépendamment H, C1-6 alkyle, C3-6 cycloalkyle, C3-5 cycloalkylméthyle, phényle éventuellement substitué ou phényle C1-4 alkyle; R15 represente C1-6 alkyle, C3-6 cycloalkyle, C3-5 cycloalkylméthyle, trifluorométhyle ou phényle éventuellement substitué; Y représente une chaîne d'hydrocarbures, comportant 1 à 4 atomes de carbone qui peuvent être éventuellement substitués par oxo; Z représente CH2, O, S ou NR10; et q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Ces composés sont des antagonistes de la tachykinine qui permettent de traiter les douleurs ou les inflammations, les migraines ou les vomissements.
• 4,4-Disubstituted Piperidine High-Affinity NK₁ Antagonists:  Structure−Activity Relationships and <i>in Vivo</i> Activity
  作者：Graeme I. Stevenson、Ian Huscroft、Angus M. MacLeod、Christopher J. Swain、Margaret A. Cascieri、Gary G. Chicchi、Michael I. Graham、Timothy Harrison、Fintan J. Kelleher、Marc Kurtz、Tamara Ladduwahetty、Kevin J. Merchant、Joseph M. Metzger、D. E. MacIntyre、Sharon Sadowski、Balbinder Sohal、Andrew P. Owens

  DOI：10.1021/jm980376b

  日期：1998.11.1

  high-affinity NK1 antagonists based on the 4,4-disubstituted piperidine ring system. Further structure-activity studies have now established that for high NK1 affinity the benzyl ether side chain must be 3,5-disubstituted and highly lipophilic, the optimal side chain being the 3, 5-bis(trifluoromethyl)benzyl ether, 12 (hNK1 IC50 = 0.95 nM). Additional studies have shown that this class of NK1 antagonist tolerates

  这些实验室的先前报道的研究描述了基于4,4-二取代哌啶环系统的一系列新型高亲和力NK1拮抗剂的设计。进一步的结构活性研究现已确定，对于高NK1亲和力，苄基醚侧链必须为3,5-二取代且高度亲脂性，最佳侧链为3,5-双（三氟甲基）苄基醚12（hNK1 IC50 = 0.95 nM）。进一步的研究表明，这类NK1拮抗剂可耐受哌啶氮上更广泛的取代基，包括酰基（38）（hNK1 IC50 = 5.3 nM）和磺酰基（39）（hNK1 IC50 = 5.7 nM）衍生物。经过初步的药代动力学分析，在树脂毒素诱导的血管渗漏模型中选择了两种化合物（32和43）用于体内研究，