(S)-2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,3-dihydro-1H-benz[de]isoquinoline-1,3-dione | 138752-28-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 英文名称: (S)-2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,3-dihydro-1H-benz[de]isoquinoline-1,3-dione
• 英文别名: (S)-2-(1-azabicyclo<2.2.2>oct-3-yl)-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-benzisoquinoline；N-(2-(quinuclidin-3-yl))-(1,8-naphthalimide)；(S)-2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,3-dihydro-1H-benz[de]isoquinolin-1,3-dione；(S)-2-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-benzo[de]isoquinoline-1,3-dione；2-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione
• CAS: 138752-28-0
• 化学式: C₁₉H₁₈N₂O₂
• 分子量: 306.364
• InChiKey: HNEIGAAGXACRLT-MRXNPFEDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  40.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,3-dihydro-1H-benz[de]isoquinoline-1,3-dione 在 platinum(IV) oxide 、 palladium on activated charcoal 盐酸 、 氢气 、 异丙醇 作用下， 反应 161.0h， 生成 盐酸帕洛诺司琼
  参考文献：
  名称：

  A Short Total Synthesis of Palonosetron Using Catalytic Hydrogenation

  摘要：

  DOI：

  10.3987/com-96-7444
• 作为产物：
  描述：

  1,8-萘二甲酸酐 、 S-3-氨基奎宁环二盐酸盐 以 甲醇 、 丙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 (S)-2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,3-dihydro-1H-benz[de]isoquinoline-1,3-dione
  参考文献：
  名称：

  Total Synthesis of the 5-HT3 Receptor Antagonist Palonosetron

  摘要：

  我们开发出了一条简捷高效的 5-HT3 受体拮抗剂 1 和 2（帕洛诺司琼）的合成路线。通过氢化、选择性硼氢化钠还原和脱水，对亚胺 7 的必要中心的氧化态进行了新的调整，得到了 1。亚胺 8 的硼氢化钠还原对 C-3 羧基和芳香环旁的 C-1 羧基具有选择性，从而得到羟基化合物 9。硼氢化钠还原过程中必须保持无氧，否则会产生二元醇 10a 和 10b，成为重要的副产品。

  DOI：

  10.1055/s-1996-4315

文献信息

• Designing Solid Solutions of Enantiomers: Lack of Enantioselectivity of Chiral Naphthalimide Derivatives in the Solid State
  作者：Toms Rekis、Simone d’Agostino、Dario Braga、Fabrizia Grepioni

  DOI：10.1021/acs.cgd.7b01146

  日期：2017.12.6

  The enantiomers of a previously reported naphthalimide derivative are shown in this study to form a solid solution; furthermore, on the basis of the knowledge of solid solution structural aspects other naphthalimide derivatives have been synthesized and shown to lack the enantioselectivity in the solid state. The structural origin of solid solution formation is the same as observed in most of the cases

  在这项研究中显示了先前报道的萘二甲酰亚胺衍生物的对映体形成了固溶体。此外，基于对固溶体结构方面的了解，已经合成了其他萘二甲酰亚胺衍生物，并且显示出在固态下缺乏对映选择性。固溶体形成的结构起源与文献中大多数情况下所观察到的相同-准-中心对称结构在非外消旋组合物上形成，其中最丰富的对映异构体调节其构象以模仿不存在的对映异构体。这样的固溶体属于表现出一定对映选择性的类型。对不同对映体组成的晶体进行的扩展单晶X射线衍射研究揭示了所研究固溶体中疾病的性质。分子间的相互作用根据Hirshfeld曲面进行分析，并通过密度泛函理论计算来探讨同构准结构的差异-中心对称（对映纯）和真正的中心对称（外消旋）填料，以阐明固溶体形成的高能方面，并解释部分对映选择性的起源。此外，晶格能计算解释了为什么形成一种结构不同的固溶体（在外消旋体附近和纯对映体区域附近），这是针对一种所研究化合物发现的。
• Total Synthesis of the 5-HT3 Receptor Antagonist Palonosetron
  作者：Bruce A. Kowalczyk、Charles A. Dvorak

  DOI：10.1055/s-1996-4315

  日期：1996.7

  A short and efficient synthetic route to the 5-HT3 receptor antagonists 1 and 2 (palonosetron) was developed. The novel adjustment of the oxidation states at the necessary centers of imide 7 was accomplished by hydrogenation, selective sodium borohydride reduction, and dehydration to yield 1. The sodium borohydride reduction of imide 8 was selective for the C-3 carbonyl versus the C-1 carbonyl next to the aromatic ring to give the hydroxy compound 9. It was essential to keep the sodium borohydride reduction free of oxygen, or diols 10a and 10b were formed as significant byproducts.

  我们开发出了一条简捷高效的 5-HT3 受体拮抗剂 1 和 2（帕洛诺司琼）的合成路线。通过氢化、选择性硼氢化钠还原和脱水，对亚胺 7 的必要中心的氧化态进行了新的调整，得到了 1。亚胺 8 的硼氢化钠还原对 C-3 羧基和芳香环旁的 C-1 羧基具有选择性，从而得到羟基化合物 9。硼氢化钠还原过程中必须保持无氧，否则会产生二元醇 10a 和 10b，成为重要的副产品。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-(1-AZABICYCLO(2.2.2)OCT-3-YL) -2,4,5,6-TETRAHYDRO-1H-BENZ(DE)ISOQUINOLIN-1-ONE AND INTERMEDIATE PRODUCT<br/>[FR] PROCEDE DE PREPARATION DE 2-(1-AZABICYCLO[2.2.2.]OCT-3-YL)-2,4,5,6-TETRAHYDRO-1H-BENZ[DE]ISOQUILOEINE-1-ONE ET DE PRODUIT INTERMEDIAIRE
  申请人：F. HOFFMANN-LA ROCHE AG

  公开号：WO1996001824A1

  公开（公告）日：1996-01-25

  (EN) The invention relates to novel processes for preparing compounds of formula (2) which process comprises (A) dehydrating the compounds of formula (3), or (B) separating the compound of formula (2) into individual stereoisomers, or (C) converting the compound of formula (2) to a pharmaceutically acceptable acid addition salt, or (D) converting an acid addition salt of the compound of formula (2) into non-salt form, and of compounds of formula (1) which process comprises (A) and (B) dehydrating the compound of formula (3) and hydrogenating this compound to give a diastereomeric mixture of 1, or (C) separating the diastereomeric mixture into individual stereoisomers or mixtures of them, or (D) converting the compound of formula (1) to a pharmaceutically acceptable acid addition salt, or (E) converting an acid addition salt of the compound of formula (1) to non-salt form. The invention relates also to the novel compound of formula (3) and to a process for preparing it. The compounds of formulae (2 and 1) are potent 5-HT3 receptor antagonists and are useful for treating a condition chosen from emesis, a gastrointestinal disorder, anxiety/depressive state, and pain.(FR) L'invention concerne de nouveaux procédés pour préparer des composés de la formule (2) consistant à (A) déshydrater les composés de la formule (3) ou (B) séparer le composé de la formule (2) en deux stéréoisomères individuels ou (C) convertir le composé de la formule (2) en un sel d'addition d'acide acceptable sur le plan pharmaceutique ou (D) convertir un sel d'addition d'acide du composé de la formule (2) en une forme non saline. L'invention concerne également un procédé pour préparer des composés de la formule (1) consistant à (A) et (B) déshydrater le composé de la formule (3) et hydrogéner ce composé pour donner un mélange diastéréoisomère de (1) ou (C) séparer le mélange diastéréoisomère en stéréoisomères individuels ou en mélanges de ceux-ci ou (D) convertir le composé de la formule (1) en un sel d'addition d'acide acceptable sur le plan pharmaceutique ou (E) convertir un sel d'addition d'acide du composé de la formule (1) en une forme non saline. L'invention concerne également le nouveau composé de la formule (3) et un procédé pour le préparer. Les composés des formules (2) et (1) sont de puissants inhibiteurs des récepteurs 5-HT3 et ils sont utiles dans le traitement de vomissements, de troubles gastro-intestinaux, de l'anxiété/dépression et contre la douleur.

  本发明涉及一种制备式（2）化合物的新工艺，该工艺包括：（A）脱水式（3）化合物；或（B）将式（2）化合物分离为单独的立体异构体；或（C）将式（2）化合物转化为药学上可接受的酸加成盐；或（D）将式（2）化合物的酸加成盐转化为非盐形式。本发明还涉及制备式（1）化合物的新工艺，该工艺包括：（A）和（B）脱水式（3）化合物，并加氢该化合物以得到1的对映异构体混合物；或（C）将对映异构体混合物分离为单独的立体异构体或它们的混合物；或（D）将式（1）化合物转化为药学上可接受的酸加成盐；或（E）将式（1）化合物的酸加成盐转化为非盐形式。本发明还涉及式（3）化合物的新化合物及其制备工艺。式（2和1）化合物是有效的5-HT3受体拮抗剂，可用于治疗呕吐、胃肠障碍、焦虑/抑郁状态和疼痛等症状。
• Tricyclic 5-HT.sub.3 receptor antagonists
  申请人：Syntex (U.S.A.) Inc.

  公开号：US05202333A1

  公开（公告）日：1993-04-13

  The present invention is directed to 5-HT.sub.3 receptor antagonist compounds of formula I: ##STR1## in which the dashed line denotes an optional double bond; n is 1, 2 or 3; p is 0, 1, 2 or 3; q is 0, 1 or 2; each R.sup.1 is independently selected from halogen, hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl, nitro, amino, amino carbonyl, (lower alkyl)amino, di(lower alkyl)amino, and (lower alkanoyl)amino; each R.sup.2 is lower alkyl; and R.sup.3 is a group selected from Formulae (a), (b), (c) and (d): ##STR2## in which u is 0 or 1; z is 1, 2 or 3; and R.sup.4 is C.sub.1-7 alkyl, C.sub.3-8 cycloalkyl, C.sub.3-8 cycloalkyl-C.sub.1-2 alkyl, or a group (CH.sub.2).sub.t R.sup.5 where t is 1 or 2 and R.sup.5 is thienyl, pyrrolyl, or furyl, each optionally further substituted by one or two substituents selected from C.sub.1-6 alkyl, C.sub.1-6 alkoxy, trifluoromethyl or halogen, or is phenyl optionally substituted by one or two substituents selected from C.sub.1-4 alkoxy, trifluoromethyl, halogen, nitro, carboxy, esterified carboxy, and C.sub.1-4 alkyl optionally substituted by hydroxy, C.sub.1-4 alkoxy, carboxy, esterified carboxy or in vivo hydrolyzable acyloxy; and the pharmaceutically acceptable salts, individual isomers, mixtures of isomers, processes for preparation, compositions, and methods of use thereof.

  本发明涉及式I的5-HT.sub.3受体拮抗剂化合物：##STR1## 其中虚线表示可选的双键；n为1、2或3；p为0、1、2或3；q为0、1或2；每个R.sup.1是独立选择的卤素、羟基、较低的烷氧基、较低的烷基、硝基、氨基、氨基甲酰、(较低的烷基)氨基、二(较低的烷基)氨基和(较低的酰基)氨基；每个R.sup.2是较低的烷基；R.sup.3是从式（a）、（b）、（c）和（d）中选择的基团：##STR2## 其中u为0或1；z为1、2或3；R.sup.4为C.sub.1-7烷基、C.sub.3-8环烷基、C.sub.3-8环烷基-C.sub.1-2烷基或(CH.sub.2).sub.tR.sup.5，其中t为1或2，R.sup.5为噻吩基、吡咯基或呋喃基，每个可选地进一步被选择自C.sub.1-6烷基、C.sub.1-6烷氧基、三氟甲基或卤素的一个或两个取代基取代，或者是苯基，可选地被选择自C.sub.1-4烷氧基、三氟甲基、卤素、硝基、羧基、酯化羧基和C.sub.1-4烷基，可选地被羟基、C.sub.1-4烷氧基、羧基、酯化羧基或在体内可水解的酰氧基取代，以及其药学上可接受的盐、单一异构体、异构体混合物、制备方法、组成物和使用方法。
• NOVEL PALONOSETRON SALTS AND PROCESSES FOR PREPARATION AND PURIFICATION THEREOF
  申请人：Wensheng Tang

  公开号：US20100174080A1

  公开（公告）日：2010-07-08

  Provided are novel salts of 2-(1-azabicyclo-[2.2.2]oct-3-yl)-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-benz[de]isoquinolin-1-one, methods of using such salts, and processes for producing such salts

  本发明提供了2-(1-azabicyclo-[2.2.2]oct-3-yl)-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-苯[de]异喹啉-1-酮的新盐，以及使用这些盐的方法和制备这些盐的过程。