N,N-Didesmethyldiltiazem | 115973-28-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并硫氮卓类
• 英文名称: N,N-Didesmethyldiltiazem
• 英文别名: [(2S,3S)-5-(2-aminoethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] acetate
• CAS: 115973-28-9
• 化学式: C₂₀H₂₂N₂O₄S
• 分子量: 386.472
• InChiKey: ITPLTCJNLBCHHJ-MOPGFXCFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  107
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N,N-二去甲基N-叔-丁氧羰基地尔硫卓 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 12.0h， 以96%的产率得到N,N-Didesmethyldiltiazem
  参考文献：
  名称：

  地尔硫卓的代谢：N，N-二甲基二氮杂-N-去甲基化的重要产物的短时高效合成

  摘要：

  CYP-450催化地尔硫卓的N-脱甲基化的重要产物是伯胺二甲基乙二胺。通过（2 S，3 S）-顺式-3-乙酰氧基-2,3-二氢-2-（4-甲氧基苯基）-1,5-苯并噻唑啉-的N-烷基化反应开发了该代谢物的有效两步合成方法用2-（叔-Boc-氨基）乙基溴（K 2 CO 3）形成4-（5 H）-1，然后使用TFA除去叔-Boc保护基。该方法避免了使用氮芥子亲电试剂（2-溴乙胺）和中间伯氨基醇盐酸盐的选择性O-乙酰化问题，从而提供了必要的代谢标准。 地尔硫卓-二甲二甲基地尔硫卓-酰胺N-烷基化-t -Boc保护基

  DOI：

  10.1055/s-0030-1258410

文献信息

• Sequential Metabolism of Secondary Alkyl Amines to Metabolic-Intermediate Complexes: Opposing Roles for the Secondary Hydroxylamine and Primary Amine Metabolites of Desipramine, (<i>S</i>)-Fluoxetine, and <i>N-</i>Desmethyldiltiazem
  作者：Kelsey L. Hanson、Brooke M. VandenBrink、Kantipudi N. Babu、Kyle E. Allen、Wendel L. Nelson、Kent L. Kunze

  DOI：10.1124/dmd.110.032391

  日期：2010.6

  Three secondary amines desipramine (DES), ( S )-fluoxetine [( S )-FLX], and N -desmethyldiltiazem (MA) undergo N -hydroxylation to the corresponding secondary hydroxylamines [ N -hydroxydesipramine, ( S )- N -hydroxyfluoxetine, and N -hydroxy- N -desmethyldiltiazem] by cytochromes P450 2C11, 2C19, and 3A4, respectively. The expected primary amine products, N -desmethyldesipramine, ( S )-norfluoxetine, and N,N -didesmethyldiltiazem, are also observed. The formation of metabolic-intermediate (MI) complexes from these substrates and metabolites was examined. In each example, the initial rates of MI complex accumulation followed the order secondary hydroxylamine > secondary amine ≫ primary amine, suggesting that the primary amine metabolites do not contribute to formation of MI complexes from these secondary amines. Furthermore, the primary amine metabolites, which accumulate in incubations of the secondary amines, inhibit MI complex formation. Mass balance studies provided estimates of the product ratios of N -dealkylation to N -hydroxylation. The ratios were 2.9 (DES-CYP2C11), 3.6 [( S )-FLX-CYP2C19], and 0.8 (MA-CYP3A4), indicating that secondary hydroxylamines are significant metabolites of the P450-mediated metabolism of secondary alkyl amines. Parallel studies with N -methyl-d3-desipramine and CYP2C11 demonstrated significant isotopically sensitive switching from N -demethylation to N -hydroxylation. These findings demonstrate that the major pathway to MI complex formation from these secondary amines arises from N -hydroxylation rather than N -dealkylation and that the primary amines are significant competitive inhibitors of MI complex formation.

  三种仲胺去甲丙咪嗪（DES）、（S）-氟西汀[（S）-FLX]和N-去甲基地尔硫卓（MA）分别经细胞色素P450 2C11、2C19和3A4催化进行N-羟基化反应，生成相应的仲羟基胺[N-羟基去甲丙咪嗪、（S）-N-羟基氟西汀和N-羟基-N-去甲基地尔硫卓]。同时，也观察到了预期的伯胺产物：N-去甲基去甲丙咪嗪、（S）-去甲氟西汀和N,N-二去甲基地尔硫卓。研究了这些底物和代谢物形成代谢中间体（MI）复合物的过程。在每种情况下，MI复合物积累的初始速率遵循仲羟基胺 > 仲胺 ≫ 伯胺的顺序，表明伯胺代谢物不参与这些仲胺形成MI复合物的过程。此外，在仲胺孵育中积累的伯胺代谢物抑制MI复合物的形成。质量平衡研究表明，N-脱烷基化与N-羟基化的产物比例估计为2.9（DES-CYP2C11）、3.6[（S）-FLX-CYP2C19]和0.8（MA-CYP3A4），表明仲羟基胺是P450介导的仲烷基胺代谢的重要代谢物。与N-甲基-d3-去甲丙咪嗪和CYP2C11的平行研究表明，存在从N-脱甲基化到N-羟基化的显著同位素敏感性转换。这些发现表明，这些仲胺形成MI复合物的主要途径来自N-羟基化而非N-脱烷基化，并且伯胺是MI复合物形成的显著竞争性抑制剂。
• SHORT ACTING BENZOTHIAZEPINE CALCIUM CHANNEL BLOCKERS AND USES THEREOF
  申请人：Maguire Martin P.

  公开号：US20110144087A1

  公开（公告）日：2011-06-16

  The present invention relates to short-acting calcium channel blocking compounds and their use to treat ischemic heart conditions, cardiac arrhythmias, hypertensive crisis in an emergency room setting, hypertension in general, hypertension been.) fore, during, or after surgery, no-reflow phenomenon following reperfusion, and diseases associated with decreased skeletal muscle blood flow. The invention also relates to pharmaceutical compositions formulated for use in such methods and to kits for such methods.

  本发明涉及短效钙通道阻滞化合物及其用于治疗缺血性心脏病、心脏心律失常、急诊室高血压危机、一般高血压、手术前、手术中或手术后的高血压、再灌注后无反流现象以及与骨骼肌血流减少相关的疾病的用途。本发明还涉及用于上述方法的制剂及用于上述方法的工具包。
• Bacterial Biosynthetic P450 Enzyme PikC_D50N: A Potential Biocatalyst for the Preparation of Human Drug Metabolites
  作者：Jiawei Guo、Fengwei Li、Fangyuan Cheng、Li Ma、Xiaohui Liu、Pradeepraj Durairaj、Gang Zhang、Dandan Tang、Xiangtian Long、Wei Zhang、Lei Du、Xingwang Zhang、Shengying Li

  DOI：10.1021/acs.joc.1c01407

  日期：2021.11.5
• US8501727B2
  申请人：——

  公开号：US8501727B2

  公开（公告）日：2013-08-06