O8-tert-butyl O3-methyl 3-(4-fluorophenyl)sulfonyl-8-azaspiro[4.5]decane-3,8-dicarboxylate | 1542205-89-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 氮杂螺癸烷衍生物
• 英文名称: O8-tert-butyl O3-methyl 3-(4-fluorophenyl)sulfonyl-8-azaspiro[4.5]decane-3,8-dicarboxylate
• 英文别名: 8-tert-butoxycarbonyl-3-(4-fluorophenylsulfonyl)-8-azaspiro[4.5]decane-3-carboxylic acid methyl ester；8-O-tert-butyl 3-O-methyl 3-(4-fluorophenyl)sulfonyl-8-azaspiro[4.5]decane-3,8-dicarboxylate
• CAS: 1542205-89-9
• 化学式: C₂₂H₃₀FNO₆S
• 分子量: 455.548
• InChiKey: YLIULNNUMGGLKH-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.71
• 重原子数：
  31.0
• 可旋转键数：
  3.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  89.98
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  O8-tert-butyl O3-methyl 3-(4-fluorophenyl)sulfonyl-8-azaspiro[4.5]decane-3,8-dicarboxylate 在 N-甲基吗啉 、 lithium hydroxide monohydrate 、 1-羟基苯并三唑 、 caesium carbonate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 8-tert-butoxycarbonyl-3-[4-(4-methoxyphenoxy)phenylsulfonyl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-8-azaspiro[4.5]decane-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  新型基质金属蛋白酶抑制剂作为有效抗出血药物的设计，合成和生物学评估：从命中鉴定到优化的铅

  摘要：

  越来越多的证据表明基质金属蛋白酶（MMP）参与血栓溶解。然后，考虑到控制出血需要新的治疗策略，我们假设MMP抑制可通过延迟纤维蛋白溶解减少出血。因此，我们设计并合成了一系列新型的MMP抑制剂，以鉴定潜在的急性出血治疗药物。利用基于结构和基于知识的策略来设计这种新型的化学系列，即强效和可溶（> 75μg/ mL）泛MMP抑制剂的α-螺哌哌啶异羟肟酸酯。最初的击球12被提升到最佳领先19d。外消旋19d表现出显着的体外表型反应和出色的体内功效；实际上，以1 mg / kg的小鼠出血时间为0.85分钟，而使用生理盐水则为29.28分钟。此外，19d表现出最佳的ADME和安全性（例如，无血栓形成）。其对映异构体对应分离，导致临床前候选5（在药物注解系列中，所描述药物化学杂志。 2015年，10.1021 / jm501939z）。

  DOI：

  10.1021/jm501940y
• 作为产物：
  描述：

  4-氟苯磺酰氯 在 potassium fluoride 、 18-冠醚-6 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙腈 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 O8-tert-butyl O3-methyl 3-(4-fluorophenyl)sulfonyl-8-azaspiro[4.5]decane-3,8-dicarboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] NEW ANTIFIBRINOLYTIC COMPOUNDS
  [FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ANTIFIBRINOLYTIQUES

  摘要：

  它涉及到式(I)的螺环化合物，或其在药学或兽医学上可接受的盐，或者是式(I)化合物或其在药学或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体，其中A和B形成一个螺环系统，其中连接A和B的螺原子是一个碳原子，A是已知的3至8成员碳环或杂环单环，或已知的6至18成员碳环或杂环多环系统；B是已知的4至7成员碳环或杂环单环；C是苯基或已知的5至6成员杂芳环；Z和R1-R7如本文所定义。它还涉及含有它们的药学或兽医学组合物，并且它们在医学上的使用，特别是作为抗纤溶和止血药剂。

  公开号：

  WO2015104343A1

文献信息

• Phenotypic Screening To Discover Novel Chemical Series as Efficient Antihemorrhagic Agents
  作者：Irene de Miguel、Josune Orbe、Juan A. Sánchez-Arias、José A. Rodríguez、Agustina Salicio、Obdulia Rabal、Miriam Belzunce、Elena Sáez、Musheng Xu、Wei Wu、Haizhong Tan、Hongyu Ma、José A. Páramo、Julen Oyarzabal

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.7b00549

  日期：2018.5.10

  metalloproteinases; however, several new molecules retained the antifibrinolytic activity in a phenotypic functional assay using thromboelastometry and human whole blood. Further optimization led to compound 38 as a potent antifibrinolytic agent in vivo, three times more efficacious than the current standard-of-care (tranexamic acid, TXA) at 300 times lower dose. Finally, in order to decipher the underlying

  为了找到新的化学系列作为抗纤维蛋白溶解剂，我们探索了带有不同锌结合基团（ZBGs）的α-苯基磺酰基-α-螺哌啶，以靶向那些参与纤维蛋白溶解过程的金属蛋白酶：MMP3和MMP10。出乎意料的是，所有这些新化学系列均对这些金属蛋白酶没有活性。然而，在使用血栓弹力测定法和人全血的表型功能测定中，一些新分子保留了抗纤维蛋白溶解活性。进一步的优化导致化合物38在体内作为一种有效的抗纤维蛋白溶解剂，在低300倍剂量的情况下，其功效比目前的护理标准（氨甲环酸，TXA）高三倍。最后，为了破译导致这种表型反应的潜在作用方式，使用了基于亲和力的探针成功设计了39种抗体来识别参与此反应的靶标：纤溶过程中潜在的未知作用机制。
• NEW ANTIFIBRINOLYTIC COMPOUNDS
  申请人：PROYECTO DE BIOMEDICINA CIMA, S.L.

  公开号：US20150175618A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  It relates to spirocyclic compounds of formula (I), or pharmaceutically or veterinary acceptable salts thereof, or any stereoisomers either of the compounds of formula (I) or of their pharmaceutically or veterinary acceptable salts, wherein A and B form a spirocyclic ring system wherein the spiro atom connecting A and B is a carbon atom and wherein A is a known 3- to 8-membered carbocyclic or heterocyclic monocyclic ring or a known 6- to 18-membered carbocyclic or heterocyclic polycyclic ring system; B is a known 4- to 7-membered carbocyclic or heterocyclic monocyclic ring; C is phenyl or a known 5- to 6-membered heteroaromatic ring; and R 1 -R 7 are as defined herein. It also relates to a process for their preparation, as well as to the intermediates used in this process; to pharmaceutical or veterinary compositions containing them, and to their use in medicine, in particular as antifibrinolytic and antihemorragic agents.

  本发明涉及公式(I)的螺环化合物，或其药学或兽医可接受的盐，或任何化合物的立体异构体(I)或其药学或兽医可接受的盐，其中A和B形成一个螺环系统，其中连接A和B的螺原子是一个碳原子，其中A是已知的3-8个成员的碳环或杂环单环或已知的6-18个成员的碳环或杂环多环系统；B是已知的4-7个成员的碳环或杂环单环；C是苯或已知的5-6个成员的杂芳环；R1-R7如本文所定义。本发明还涉及制备它们的方法，以及用于该过程中使用的中间体；包含它们的药学或兽医组合物，并将其用于医学，特别是作为抗纤溶和抗出血剂。
• Discovery and Safety Profiling of a Potent Preclinical Candidate, (4-[4-[[(3<i>R</i>)-3-(Hydroxycarbamoyl)-8-azaspiro[4.5]decan-3-yl]sulfonyl]phenoxy]-<i>N</i>-methylbenzamide) (CM-352), for the Prevention and Treatment of Hemorrhage
  作者：Josune Orbe、José A. Rodríguez、Juan A. Sánchez-Arias、Agustina Salicio、Miriam Belzunce、Ana Ugarte、Haisul C. Y. Chang、Obdulia Rabal、Julen Oyarzabal、José A. Páramo

  DOI：10.1021/jm501939z

  日期：2015.4.9

  Discovery of potent and safe therapeutics that improve upon currently available antifibrinolytics, e.g., tranexamic acid (TXA, 1) and aprotinin, has been challenging. Matrix metalloproteinases (MMPs) participate in thrombus dissolution. Then we designed a novel series of optimized MMP inhibitors that went through phenotypic screening consisting of thromboelastometry and mouse tail bleeding. Our optimized lead compound, CM-352 (2), inhibited fibrinolysis in human whole blood functional assays and was more effective than the current standard of care, 1, in the tail-bleeding model using a 30 000 times lower dose. Moreover, 2 reduced blood loss during liver hepatectomy, while 1 and aprotinin had no effect. Molecule 2 displayed optimal pharmacokinetic and safety profiles with no evidence of thrombosis or coagulation impairment. This novel mechanism of action, targeting MMP, defines a new class of antihemorrhagic agents without interfering with normal hemostatic function. Furthermore, 2 represents a preclinical candidate for the acute treatment of bleeding.
• US9440989B2
  申请人：——

  公开号：US9440989B2

  公开（公告）日：2016-09-13