cis-aconitic anhydride doxorubicin | 1425615-40-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 蒽环类药物
• 英文名称: cis-aconitic anhydride doxorubicin
• 英文别名: cis-aconityl-doxorubicin；CAD；2-[2-[[(2S,3S,4S,6R)-3-hydroxy-2-methyl-6-[[(1S,3S)-3,5,12-trihydroxy-3-(2-hydroxyacetyl)-10-methoxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1H-tetracen-1-yl]oxy]oxan-4-yl]amino]-2-oxoethylidene]butanedioic acid
• CAS: 1425615-40-2
• 化学式: C₃₃H₃₃NO₁₆
• 分子量: 699.622
• InChiKey: XULUYSQCLZAMJZ-GUCLBBLNSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.36
• 重原子数：
  50.0
• 可旋转键数：
  10.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  283.75
• 氢给体数：
  8.0
• 氢受体数：
  14.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  cis-aconitic anhydride doxorubicin 、 (S)-2-amino-N1,N5-didodecylpentanediamide 在 N-羟基丁二酰亚胺 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 48.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  一种脂质体修饰的阿霉素及含阿霉素的纳米 粒子

  摘要：

  本发明涉及一种脂质体修饰的阿霉素、包含脂质体修饰阿霉素的纳米粒子及其制备方法。通过酸酐或者二元有机酸将阿霉素和脂质体连接制备脂质体修饰的阿霉素，进一步用高分子mPEG‑DSPE对其进行包裹组装成纳米药物。本发明所述纳米药物具有包载率高、肿瘤局部药物浓度高、全身性毒性小、药效高、进入细胞后释放出原药等优点。

  公开号：

  CN109568599B
• 作为产物：
  描述：

  顺-乌头酸酐 、 阿霉素 以 1,4-二氧六环 、 aq. phosphate buffer 为溶剂， 反应 0.67h， 生成 cis-aconitic anhydride doxorubicin
  参考文献：
  名称：

  Sugar Modification Enhances Cytotoxic Activity of PAMAM-Doxorubicin Conjugate in Glucose-Deprived MCF-7 Cells – Possible Role of GLUT1 Transporter

  摘要：

  为了克服传统化疗的障碍和副作用，人们进行了大量研究，以开发将活性化合物直接靶向输送到作用部位的治疗方法。由于肿瘤细胞具有强化葡萄糖代谢的特点，我们着手开发创新的葡萄糖修饰 PAMAM 树枝状聚合物，用于向乳腺癌细胞输送多柔比星。我们合成了 PAMAM-dox-glc 结合物，并通过 1H NMR、FT-IR、尺寸和 zeta 电位测量对其进行了表征。在不同的 pH 值条件下，通过透析评估了共轭物的药物释放率。通过实时 RT-PCR 和流式细胞术定量评估了在全糖和缺糖培养基中培养的细胞中 GLUT 家族受体的表达水平。在 GLUT1 抑制剂存在或不存在的情况下，共轭物的细胞毒性由 MTT 法测定。结果表明，与游离药物相比，PAMAM-dox-glc 结合物在不含葡萄糖的培养基中培养的细胞中表现出 pH 依赖性药物释放和更高的细胞毒性活性。此外，我们还证明这些细胞过度表达了 GLUT 家族的转运体。使用特异性 GLUT1 抑制剂可消除共轭物的毒性作用。我们的研究结果表明，葡萄糖分子在识别高表达 GLUT 受体的细胞中起着至关重要的作用。通过选择性地阻断 GLUT1 转运体，我们证明了它对 PAMAM-dox-glc 共轭化合物细胞毒性活性的重要性。这些结果表明，PAMAM-葡萄糖制剂可能是向过度表达 GLUT 家族转运体的肿瘤细胞特异性递送抗癌药物的有效平台。

  DOI：

  10.1007/s11095-019-2673-9

文献信息

• Mineralization of pH-Sensitive Doxorubicin Prodrug in ZIF-8 to Enable Targeted Delivery to Solid Tumors
  作者：Jiaqi Yan、Chang Liu、Qiwei Wu、Junnian Zhou、Xiaoyu Xu、Lirong Zhang、Dongqing Wang、Fan Yang、Hongbo Zhang

  DOI：10.1021/acs.analchem.0c02599

  日期：2020.8.18

  ion and dimethylimidazole, is widely used in drug delivery because of the easy fabrication process and the good biosafety. However, ZIF-8 suffers from low affinity to nonelectric-rich drugs and does not have surface functional groups. Here, to deliver doxorubicin (DOX) with ZIF-8 to specific target sites, DOX was first modified with a pH-sensitive linker containing two carboxyl groups to form the inactive

  由锌离子和二甲基咪唑组成的沸石咪唑酸酯骨架（ZIF-8）由于其易于制造的过程和良好的生物安全性而被广泛用于药物输送。但是，ZIF-8对非富电药物的亲和力很低，并且没有表面官能团。在这里，为了将带有ZIF-8的阿霉素（DOX）输送到特定的靶位，首先用含有两个羧基的pH敏感连接剂修饰DOX，形成无活性的前药CAD，然后通过5分钟的矿化过程接种到ZIF-8内。由于具有羧基，CAD对ZIF-8具有很高的亲和力，并且可以锚定在ZIF-8表面，从而能够利用叶酸对肿瘤进行表面修饰。此外，通过酸性pH响应的三个步骤以及FA层的离解，可精确控制DOX的释放，ZIF-8结构的破坏以及前药中pH敏感连接子的裂解。这种新颖的“前药-ZIF-8”策略为药物递送开辟了新的视野。
• Self-Assemblies of pH-Activatable PEGylated Multiarm Poly(lactic acid-<i>co</i> -glycolic acid)-Doxorubicin Prodrugs with Improved Long-Term Antitumor Efficacies
  作者：Jianxun Ding、Di Li、Xiuli Zhuang、Xuesi Chen

  DOI：10.1002/mabi.201300160

  日期：2013.10

  pH‐activatable star‐shaped prodrugs are synthesized through the condensation reaction between Y‐ or dumbbell‐shaped poly(ethylene glycol)‐poly(lactic acid‐co‐glycolic acid) (PEG‐PLGA) copolymer and acid‐sensitive cis‐aconityl‐doxorubicin. The prodrugs self‐assemble into micelles with favorable hydrodynamic radii and relatively low critical micelle concentrations. In vitro DOX release from prodrug micelles is accelerated

  两个pH活化的星形前药通过Y-或哑铃形聚（乙二醇） -聚（乳酸-之间的缩合反应合成共-glycolic酸）（PEG-PLGA）共聚物和酸敏感的顺花生四烯酸阿霉素。前药会自组装成具有良好流体动力学半径和相对较低的临界胶束浓度的胶束。PLGA含量的降低或在内体pH值的后期，会加速前药胶束的体外DOX释放。证实了前药胶束的有效细胞吸收和细胞内DOX释放，并揭示了前药胶束的长期抗增殖活性得到改善。这些特征表明，前药提供了一种有利的方法来构建用于恶性肿瘤治疗的有效的聚合物药物递送系统。
• Pulmonary Codelivery of Doxorubicin and siRNA by pH-Sensitive Nanoparticles for Therapy of Metastatic Lung Cancer
  作者：Caina Xu、Ping Wang、Jingpeng Zhang、Huayu Tian、Kinam Park、Xuesi Chen

  DOI：10.1002/smll.201501034

  日期：2015.9

  complex nanoparticles exhibit enhanced antitumor efficacy compared with the single delivery of DOX or Bcl2 siRNA. Compared with systemic delivery, most drug and siRNA show a long‐term retention in the lungs via pulmonary delivery, and a considerable number of the drug and siRNA accumulate in tumor tissues of lungs, but rarely in normal lung tissues. The PEI‐CA‐DOX/Bcl2 siRNA complex nanoparticles are promising

  可以同时向肺输送阿霉素（DOX）和Bcl2 siRNA的肺代码传递系统为肺癌提供了一种有希望的局部治疗策略。在这项研究中，使用顺式将DOX偶联到聚乙烯亚胺（PEI）上-乙酸酐（CA，pH敏感的连接基），获得PEI-CA-DOX共轭物。PEI-CA-DOX / siRNA复合纳米粒子是通过阳离子PEI-CA-DOX和阴离子siRNA之间的静电相互作用自发形成的。药物释放实验表明，DOX在酸性pH下的释放比在pH 7.4下的释放更快。此外，PEI-CA-DOX / Bcl2 siRNA复合物纳米粒在B16F10细胞中显示出比单独用DOX或Bcl2 siRNA处理更高的细胞毒性和凋亡诱导作用。当将代码传递系统直接喷入带有B16F10黑色素瘤的小鼠的肺部时，与单次传递DOX或Bcl2 siRNA相比，PEI-CA-DOX / Bcl2 siRNA复合纳米颗粒表现出增强的抗肿瘤功效。与全身给药相比，
• pH-Responsive nanomicelles for breast cancer near-infrared fluorescence imaging and chemo/photothermal therapy
  作者：Jingjing Xu、Xiaojing Yang、Xianjiao Tang、Mei-Xia Zhao

  DOI：10.1039/d2tc03749a

  日期：——

  between DOX and aconitic anhydride becoming readily broken at low pH. Moreover, intracellular uptake images showed that Cy7-PEG-CA-DOX micelles effectively released DOX in 4T1 tumor cells. In vivo fluorescence imaging revealed that Cy7-PEG-CA-DOX micelles aggregated at tumor sites with optimal tumor imaging properties. More importantly, Cy7-PEG-CA-DOX micelles facilitated the favorable anti-breast cancer

  化疗尽管是最常见和最有效的癌症治疗方法，但可能会导致多种毒性副作用。多模式联合抗肿瘤治疗弥补了单一疗法的不足，已成为临床肿瘤治疗的有效策略。在这项研究中，我们描述了具有抗肿瘤活性的 pH 敏感 Cy7-PEG-CA-DOX 胶束的开发，用于控制药物释放、肿瘤成像，以及它们与光热疗法 (PTT) 和化学疗法的协同作用。花青染料 Cy7 用作近红外 (NIR) 荧光团和光敏剂，聚乙二醇 (PEG) 用作生物相容性载体。抗癌药物多柔比星 (DOX)通过乌头酸酐键可增加 pH 敏感性。Cy7-PEG-CA-DOX 分子在水溶液中开始自组装形成纳米胶束（~64.21 ± 0.49 nm）。在体外，由于 DOX 和乌头酸酐之间的酰胺键在低 pH 值下容易断裂，因此在 pH 5.5 下 48 小时后 DOX 释放率达到 78%。此外，细胞内摄取图像显示 Cy7-PEG-CA-DOX 胶束在 4T1 肿瘤细胞中有效释放
• Enhanced Tumor Site Accumulation and Therapeutic Efficacy of Extracellular Matrix‐Drug Conjugates Targeting Tumor Cells
  作者：Zhoujiang Chen、Lianlin Long、Ji Wang、Mingli Jiang、Wei Li、Wenguo Cui、Liang Zou

  DOI：10.1002/smll.202402040

  日期：——

  acid-sensitive drug release characteristics. Notably, ECM-DOX nanoparticles enhance the uptake by tumor cells and possess the ability to penetrate endothelial cells and infiltrate tumor multicellular spheroids. Mechanistic insights reveal that the internalization of ECM-DOX nanoparticle is facilitated through clathrin-mediated endocytosis and macropinocytosis, intricately involving hyaluronic acid receptors

  细胞外基质（ECM）通过其组成蛋白和多糖参与与细胞表面受体的调节相互作用。因此，纳米尺寸的细胞外基质与阿霉素（DOX）缀合可用于生产专门用于靶向递送至癌细胞的细胞外基质-药物缀合物（ECM-DOX）。 ECM-DOX纳米粒子呈现棒状形态，具有令人称赞的4.58%的载药量，以及酸敏感的药物释放特性。值得注意的是，ECM-DOX纳米颗粒增强了肿瘤细胞的摄取，并具有穿透内皮细胞和浸润肿瘤多细胞球体的能力。机理研究表明，ECM-DOX 纳米颗粒的内化是通过网格蛋白介导的内吞作用和巨胞饮作用来促进的，其中涉及透明质酸受体和整合素。药代动力学评估显示 ECM-DOX 纳米颗粒的血液半衰期延长至 3.65 小时，比观察到的游离 DOX 的 1.09 小时有显着改善。 ECM-DOX纳米颗粒在肿瘤部位的持续积累作用，肿瘤组织中的药物水平超过游离DOX数倍。 ECM-DOX 纳米颗粒的深远治疗影响体现在显着