[EN] SYNERGISTIC EFFECTS OF C3, CYCLIC AMP AND CILIARY NEUROTROPHIC FACTOR ON NEURONAL SURVIVAL AND AXONAL REGENERATION<br/>[FR] EFFETS SYNERGIQUES DES C3, DE L'AMP CYCLIQUE ET DU FACTEUR NEUROTROPHIQUE CILIAIRE SUR LA SURVIE NEURONALE ET LA RÉGÉNÉRATION AXONALE
申请人:BIOAXONE THERAPEUTIQUE INC
公开号:WO2008077234A1
公开(公告)日:2008-07-03
[EN] The present invention relates to the synergistic effects of a combined administration of a Rho antagonist, e.g. a C3 fusion protein, with a growth factor, e.g. CNTF, and cAMP or analogues or modulators thereof, which have synergistic effects on promoting neuronal, e.g. adult RGC survival and axonal regeneration. The present invention relates therefore to compositions, and to methods for treating comprising administering the compositions of the invention to a subject in need thereof, for promoting neuronal, e.g. adult RGC survival and axonal regeneration in a subject. Exemplary compositions of the invention comprise Rho antagonists, e.g. C3 proteins or C3-like proteins, growth factors such as CNTF, and CAMP, or analogues or modulators thereof. It is also provided that the effects of administering SEQ ID NO: 4, CNTF and cAMP or CPT-CAMP are synergistic, increasing both the number of surviving RGCs and the proportion of viable RGCs that regenerate an axon.
[FR] L'invention concerne en particulier des procédés et des compositions comprenant des protéines de fusion C3 combinées au CNTF et à l'AMPc ou à des analogues de ces composés qui ont des effets synergiques sur la promotion de la survie neuronale et la régénération axonale. La multithérapie impliquant l'inactivation de Rho, l'élévation de l'AMPc et l'approvisionnement du facteur neurotrophique ciliaire (CNTF) (i) a augmenté la survie des cellules ganglionnaires rétiniennes (RGC) adultes axotomisées et (ii) a favorisé la régénération axonale dans le nerf périphérique (NP) autogreffé sur le nerf optique coupé. Les yeux greffés avec le NP se sont vus injectés des combinaisons d'une enzyme C3 transférase désactivant Rho (SEQ ID No.4), du CNTF et d'un analogue d'AMPc perméable aux cellules (CPT-AMPc). Quatre semaines après la transplantation du NP, la survie des RGC a été quantifiée en utilisant l'immunohistochimie de la ß-III tubuline. La régénération a été évaluée en utilisant le traçage rétrograde par le Fluorogold et l'immunocoloration des pan-neurofilaments des greffes. Le traitement avec la SEQ ID No.4 a augmenté la survie des RGC mais une co-injection avec la CPT-AMPc, le CNTF ou la combinaison CNTF/CPT-AMPc n'a pas amélioré davantage la viabilité des RGC. De plus grands nombres de RGC régénératrices ont été obtenus après de multiple injections de la SEQ ID No.4 et la régénération a été en outre et de manière significative augmentée après des injections intravitréennes de l'ensemble des trois facteurs. Dans le groupe de traitement ayant reçu la combinaison SEQ ID No.4/CNTF/CPT-AMPc, environ 15 % des RGC sont demeurées viables parmi lesquelles plus de la moitié ont régénéré un axone.