MMV688279 | 1332663-59-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: MMV688279
• 英文别名: 6-Chloro-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-3-(2-piperidin-1-ylethyl)quinazolin-4-ol
• CAS: 1332663-59-8
• 化学式: C₂₃H₂₈ClN₃O
• 分子量: 397.948
• InChiKey: BAKRJLKWGGXQFY-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  39.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  MMV688279 在 三乙基硅烷 、 三氟化硼乙醚 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 60.0h， 以16%的产率得到(RS)-6-chloro-2-methyl-3-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)-4-p-tolyl-3,4-dihydroquinazoline
  参考文献：
  名称：

  二氢喹唑啉类作为一种新型布氏锥虫锥虫硫酮还原酶抑制剂：通过蛋白质晶体学发现、合成和表征其结合模式

  摘要：

  锥虫硫酮还原酶 (TryR) 是一种在寄生虫布氏锥虫中经过基因验证的药物靶点，人类非洲锥虫病的病原体。在这里，我们报告了基于 3,4-二氢喹唑啉支架的一系列新型 TryR 抑制剂的发现、合成和开发。此外，还展示了 TryR 的高分辨率晶体结构，单独以及与该系列的底物和抑制剂复合。这代表了非共价配体和这种酶之间的高分辨率复合物的第一份报告。结构研究表明，在配体结合后，酶会发生构象变化，产生一个新的亚袋，该亚袋被配体上的芳基占据。因此，抑制剂实际上在原本较大的、暴露于溶剂的活性位点内产生了它自己的小结合袋。TryR-配体结构随后用于指导抑制剂的合成，包括挑战诱导子口袋的类似物。这导致开发出对 TryR 和T. brucei寄生虫在全细胞测定中。

  DOI：

  10.1021/jm200312v
• 作为产物：
  描述：

  6-chloro-2-methyl-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-one 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 18.33h， 生成 MMV688279
  参考文献：
  名称：

  二氢喹唑啉类作为一种新型布氏锥虫锥虫硫酮还原酶抑制剂：通过蛋白质晶体学发现、合成和表征其结合模式

  摘要：

  锥虫硫酮还原酶 (TryR) 是一种在寄生虫布氏锥虫中经过基因验证的药物靶点，人类非洲锥虫病的病原体。在这里，我们报告了基于 3,4-二氢喹唑啉支架的一系列新型 TryR 抑制剂的发现、合成和开发。此外，还展示了 TryR 的高分辨率晶体结构，单独以及与该系列的底物和抑制剂复合。这代表了非共价配体和这种酶之间的高分辨率复合物的第一份报告。结构研究表明，在配体结合后，酶会发生构象变化，产生一个新的亚袋，该亚袋被配体上的芳基占据。因此，抑制剂实际上在原本较大的、暴露于溶剂的活性位点内产生了它自己的小结合袋。TryR-配体结构随后用于指导抑制剂的合成，包括挑战诱导子口袋的类似物。这导致开发出对 TryR 和T. brucei寄生虫在全细胞测定中。

  DOI：

  10.1021/jm200312v

文献信息

• Dihydroquinazolines as a Novel Class of Trypanosoma brucei Trypanothione Reductase Inhibitors: Discovery, Synthesis, and Characterization of their Binding Mode by Protein Crystallography
  作者：Stephen Patterson、Magnus S. Alphey、Deuan C. Jones、Emma J. Shanks、Ian P. Street、Julie A. Frearson、Paul G. Wyatt、Ian H. Gilbert、Alan H. Fairlamb

  DOI：10.1021/jm200312v

  日期：2011.10.13

  validated drug target in the parasite Trypanosoma brucei, the causative agent of human African trypanosomiasis. Here we report the discovery, synthesis, and development of a novel series of TryR inhibitors based on a 3,4-dihydroquinazoline scaffold. In addition, a high resolution crystal structure of TryR, alone and in complex with substrates and inhibitors from this series, is presented. This represents

  锥虫硫酮还原酶 (TryR) 是一种在寄生虫布氏锥虫中经过基因验证的药物靶点，人类非洲锥虫病的病原体。在这里，我们报告了基于 3,4-二氢喹唑啉支架的一系列新型 TryR 抑制剂的发现、合成和开发。此外，还展示了 TryR 的高分辨率晶体结构，单独以及与该系列的底物和抑制剂复合。这代表了非共价配体和这种酶之间的高分辨率复合物的第一份报告。结构研究表明，在配体结合后，酶会发生构象变化，产生一个新的亚袋，该亚袋被配体上的芳基占据。因此，抑制剂实际上在原本较大的、暴露于溶剂的活性位点内产生了它自己的小结合袋。TryR-配体结构随后用于指导抑制剂的合成，包括挑战诱导子口袋的类似物。这导致开发出对 TryR 和T. brucei寄生虫在全细胞测定中。