cis4-cyano-4-(1-cyclohexyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)-cyclohexanecarboxylic acid | 199171-88-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 英文名称: cis4-cyano-4-(1-cyclohexyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)-cyclohexanecarboxylic acid
• 英文别名: 4-cyano-4-(1-cyclohexyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)-cyclohexanecarboxylic acid；Dtxcid901333803；4-cyano-4-(1-cyclohexyl-3-ethylindazol-6-yl)cyclohexane-1-carboxylic acid
• CAS: 199171-88-5
• 化学式: C₂₃H₂₉N₃O₂
• 分子量: 379.502
• InChiKey: PRUGWHGQBHEDAX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.61
• 拓扑面积：
  78.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-Cyano-4-(1-cyclohexyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester 在 potassium tert-butylate 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 甲苯 为溶剂， 以29%的产率得到cis4-cyano-4-(1-cyclohexyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)-cyclohexanecarboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  Processes and intermediates for preparing substituted indazole

  摘要：

  该发明涉及制备式(I)化合物及其药学上可接受的盐的过程和中间体，其中R、R.sup.1、R.sup.2和R.sup.3如本文所定义。式(I)的上述化合物是磷酸二酯酶IV的选择性抑制剂和肿瘤坏死因子的产生，因此可用于治疗各种炎症性疾病，如哮喘、关节炎和其他情况或疾病。

  公开号：

  US06011159A1
• 作为试剂：
  描述：

  4-cyano-4-[3-ethyl-1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-6-yl]cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester 以 cis4-cyano-4-(1-cyclohexyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)-cyclohexanecarboxylic acid 为溶剂， 生成 cis-4-cyano-4-[3-ethyl-1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-6-yl]-cyclohexanecarboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  THERAPEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS BASED ON INDAZOLE BIOISOSTERE REPLACEMENT OF CATECHOL IN PDE4 INHIBITORS

  摘要：

  本发明描述了具有治疗活性的物质组合物，其对于治疗或预防包括炎症性疾病（如关节炎症、克罗恩病和炎症性肠病）、呼吸系统疾病（如慢性阻塞性肺病（COPD），包括哮喘、慢性支气管炎和肺气肿）、感染性疾病（包括内毒素休克和中毒性休克综合征）、免疫性疾病（包括系统性红斑狼疮和银屑病）以及其他疾病（包括骨吸收疾病和再灌注损伤）具有用途；其中所述物质组合物包含一种化合物，该化合物是磷酸二酯酶同工酶4（PDE4）的抑制剂，并且其中吲唑是该化合物整体化学结构的一个基本组成部分，并且所述吲唑构成了已知具有相同治疗活性和相同剩余整体化学结构组成部分的化合物中儿茶酚组分或其功能衍生物的生物等排替换。包括具有式（IA）或（IB）的化合物，其中R2a和R2b独立地选自包括氢和以下所述取代基的组，条件是R2a和R2b中只有一个，但不能同时都选自氢，其中所述取代基包括以下基团：（IC），（ID），（IE），（IF），（ILA），（ILB），（IIC），（IID），（IIE），（IIF），（IIG），（IIH），（III），（IIIA），（IIIB），（IIIC），（IIID），（IIIE），（IIIF），（IIIG），（IIIH），（IIII），（IIIJ），（IIIK），（IIIL），（IIIM），（IIIN），（IIIO），（IIIP），（IIIR），（IIIS），（IIIT），（IV），（VA），（VB），（VC），（VD），（VEa），（VE），（VF），（VG），（VH），（VI），（VJ），（VK），（VL），（VM）。

  公开号：

  US20020058687A1

文献信息

• The Synthesis of a Selective PDE₄/TNFα Inhibitor
  作者：Stéphane Caron、Enrique Vazquez

  DOI：10.1021/op010223p

  日期：2001.11.1

  by the rate of hydrolysis of the two diastereomeric esters. The second synthesis proved to be more efficient and used a novel nucleophilic aromatic substitution of a fluoroindazole with the anion of a tertiary nitrile. Another key element of the route was a selective Pinner reaction of a secondary nitrile in the presence of a tertiary nitrile.

  描述了一种选择性 PDE4/TNFα 抑制剂 cis-4-cyano-4-(1-cyclohexyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)cyclohexaminecarboxy 酸 (1) 的两种合成方法。第一种合成依赖于使用 TMSCN 将叔苄醇溶剂解成腈，以及在酯水解之前将酯差向异构化到其热力学有利位置。已证明选择性受两种非对映体酯的水解速率控制。第二种合成被证明更有效，并使用了一种新型的亲核芳族取代氟吲唑与叔腈的阴离子。该路线的另一个关键要素是在叔腈存在下仲腈的选择性 Pinner 反应。
• Use of indazole derivatives in the manufacture of a medicament for treating congestive heart failure
  申请人：Pfizer Products Inc.

  公开号：EP0995439A1

  公开（公告）日：2000-04-26

  The present invention relates to methods for treating congestive heart failure in a mammal by administering a congestive heart failure treating amount of a compound which inhibits phosphodiesterase type IV and the production of tumor necrosis factor, such as, for example, a substituted indazol derivative, e.g., of the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R, R1 and R2 are as defined herein. The invention further relates to pharmaceutical compositions for the treatment of congestive heart failure comprising a congestive heart failure treating amount of a compound which inhibits phosphodiesterase type IV and the production of tumor necrosis factor, such as, for example, a substituted indazol derivative, e.g., of formula (I) herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable vehicle, diluent or carrier.

  本发明涉及一种治疗哺乳动物充血性心力衰竭的方法，通过给予抑制磷酸二酯酶IV和肿瘤坏死因子产生的化合物的充血性心力衰竭治疗剂量，例如，取代的吲唑衍生物，例如公式所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R，R1和R2如本文所定义。本发明还涉及药物组合物，用于治疗充血性心力衰竭，包括抑制磷酸二酯酶IV和肿瘤坏死因子产生的化合物的充血性心力衰竭治疗剂量，例如，取代的吲唑衍生物，例如公式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，稀释剂或载体。
• PROKINETIC AGENTS FOR TREATING GASTRIC HYPOMOTILITY AND RELATED DISORDERS
  申请人：——

  公开号：US20030176421A1

  公开（公告）日：2003-09-18

  Stasis is treated or prevented in all or any part or parts of the stomach of a patient, especially a human patient, in need of such treatment, where said stasis results from hypomotility in the stomach, particularly gastric hypomotility with delayed emptying of the liquid and/or solid contents of the stomach. Gastric or gastrointestinal disorders are also treated which are characterized by one or more symptoms selected from pain, nausea, vomiting, heartburn, postprandial discomfort, indigestion and gastroesophageal reflux. Such treatment or prevention is achieved by administering to the patient a therapeutically effective amount of an inhibitor of phosphodiesterase-4 (PDE4), including isozyme subtypes thereof, sufficient to treat or prevent such hypomotility or gastric or gastrointestinal disorder in said patient. The PDE4 inhibitor comprises a compound of Formula (IA) or (IB): 1 where in a preferred embodiment, R is cyclopentyl or cyclohexyl; R 1 is (C 1 -C 2 ) alkyl; one of R 2 a and R 2 b is hydrogen and the other is a substituent of partial Formula (1.0.0) above, where the dashed line represents a single bond, m is 0, R 113 and R 114 are in a cis relationship to each other, R 113 is cyano, R 115 is hydrogen, and R 114 is carboxy, —CH 2 OH, or —CH 2 C(═O)NH 2 . Pharmaceutical compositions are also described which are useful for carrying out the above-mentioned methods of treatment and prevention, and which are also useful in the treatment of a gastric or gastrointestinal disorder in a patient which comprises with respect to said patient, (i) a sign or concomitant of diabetic neuropathy, anorexia nervosa, achlorhydria, gastrointestinal surgery, post-surgical recovery in the period of emergence from general anesthesia; or the administration of morphine and morphine-like opioids; (ii) a secondary aspect of a primary disease or disorder in said patient which is organic, wherein said disease or disorder involves particularly a gastroenteric or gastroesophageal organ or tissue, or an organ or tissue of the central nervous system of said patient; or (iii) an adverse side effect of a different therapeutic agent administered to said patient in the course of treating another unrelated disease or disorder in said patient.

  本发明涉及一种治疗或预防患者（尤其是人类患者）胃部任何部位或全部的停滞，其中该停滞是由于胃肠道低动力性，尤其是胃肠道低动力性导致胃液和/或固体食物的排空延迟。同时，本发明还涉及治疗或预防胃或胃肠道疾病，这些疾病的特征是疼痛、恶心、呕吐、胃灼热、餐后不适、消化不良和胃食管反流中的一个或多个症状。通过向患者施用磷酸二酯酶-4（PDE4）的抑制剂，包括其同工酶亚型，治疗或预防该患者的低动力性或胃或胃肠道疾病所需的治疗剂量就可以实现。所述PDE4抑制剂包括化合物公式（IA）或（IB）的化合物：其中在一种优选实施例中，R为环戊基或环己基；R1为（C1-C2）烷基；R2a和R2b中的一个是氢，另一个是上述部分式（1.0.0）的取代基，其中虚线表示单键，m为0，R113和R114在相互的顺式关系下，R113为氰基，R115为氢，R114为羧基，-CH2OH或-CH2C（═ O）NH2。本发明还描述了药物组合物，用于执行上述治疗和预防方法，并且还用于治疗患者的胃或胃肠道疾病，该患者具有以下特征：（i）糖尿病神经病变、厌食症、无酸胃、胃肠道手术、全身麻醉恢复期间的术后恢复；或吗啡和吗啡样的阿片类药物的使用的标志或伴随症状；（ii）该患者的原发性疾病或疾病的次要方面是器质性疾病或疾病，其中该疾病或疾病特别涉及该患者的胃肠道或胃食管器官或组织，或该患者的中枢神经系统的器官或组织；或（iii）在治疗该患者的另一种无关疾病或疾病的过程中向该患者施用的不同治疗剂的不良副作用。
• Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in PDE4 inhibitors
  申请人：——

  公开号：US20030158189A1

  公开（公告）日：2003-08-21

  Therapeutically active compositions of matter are described which are useful for treating or preventing diseases and conditions comprising inflammatory diseases including joint inflammation, Crohn's disease, and inflammatory bowel disease; respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) including asthma, chronic bronchitis, and pulmonary emphysema; infectious diseases including endotoxic shock and toxic shock syndrome; immune diseases including systemic lupus erythematosis and psoriasis; and other diseases including bone resorption diseases and reperfusion injury; wherein said composition of matter comprises a compound which is an inhibitor of phosphodiesterase isozyme 4 (PDE4) and wherein an indazole is one essential component of said compound's overall chemical structure, and wherein said indazole constitutes a bioisosteric replacement of a catechol component or functional derivative thereof in a known compound having the same said therapeutic activity and the same remaining said components of its overall chemical structure. Included are compounds of Formula (IA) or (IB): 1 wherein R 2 a and R 2 b are independently selected from the group consisting essentially of hydrogen and hereinafter recited substituents, provided that one, but not both of R 2 a and R 2 b must be independently selected as hydrogen, wherein said substituents comprise moieties including the following: 2

  本文描述了治疗或预防包括关节炎、克罗恩病和炎症性肠病在内的炎症性疾病；慢性阻塞性肺疾病（COPD）包括哮喘、慢性支气管炎和肺气肿等呼吸系统疾病；感染性疾病包括内毒素性休克和毒性休克综合征；免疫性疾病包括系统性红斑狼疮和银屑病；以及其他疾病包括骨吸收性疾病和再灌注损伤的有用的活性物质组合物。其中，该物质组合物包括一种磷酸二酯酶同工酶4（PDE4）抑制剂化合物，其中吲唑是该化合物整体化学结构的必要组分之一，该吲唑构成了一种已知具有相同治疗活性和其整体化学结构中的相同其余组分的化合物中儿茶酚组分或其官能衍生物的生物等构替代物。包括式（IA）或（IB）的化合物：其中R2a和R2b独立地选自包括氢和以下列出的取代基的基团，前提是R2a和R2b中的一个，但不是两个都必须独立地选为氢，其中这些取代基包括以下基团：
• Methods of preparing 4-cyano-4-(substituted indazole)cyclohexane-carboxylic acids useful as PDE4 inhibitors
  申请人：Pfizer Products Inc.

  公开号：EP0915089A2

  公开（公告）日：1999-05-12

  An improved process for preparing a compound of Formula (I): comprising: (a) treating a compound of Formula (la):    with an alcohol comprising a compound of Formula (Ib-A) and an acid comprising a compound of Formula (Ib-B):    wherein Ra is selected from the group consisting essentially of hydrogen; (C1-C6) alkyl; phenyl and (C1-C3) alkyl-phenyl wherein said phenyl groups are optionally substituted by one or two substituents selected from the group consisting essentially of -(C1-C4) alkyl; -O(C1-C3) alkyl; Br; and Cl; and HX is an acid selected from the group consisting essentially of hydrobromic acid; hydrochloric acid; sulfuric acid; sulfonic acid; and aliphatic and aromatic sulfonic acids selected from the group consisting essentially of methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, benzylsulfonic acid, p-toluene sulfonic acid, and camphorsulfonic acid, whereby HX provides the acidic conditions which result in formation of a salt of the corresponding imidate of Formula (Ic): and (b) hydrolyzing said compound of Formula (Ic) to provide said compound of Formula (I).

  一种制备式(I)化合物的改进工艺： 包括 (a) 用包含式（Ib-A）化合物的醇和包含式（Ib-B）化合物的酸处理式（la）化合物 用包含式（Ib-A）化合物的醇和包含式（Ib-B）化合物的酸处理： 其中 Ra 基本上选自由氢、(C1-C6)烷基、苯基和(C1-C3)烷基-苯基组成的组，其中所述苯基任选被一个或两个取代基取代，取代基基本上选自由-(C1-C4)烷基、-O(C1-C3)烷基、Br 和 Cl 组成的组，以及 HX 是一种酸，该酸基本上选自由氢溴酸、盐酸、硫酸、磺酸、脂族和芳族磺酸组成的组；和脂肪族和芳香族磺酸，它们基本上选自由甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、苄磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸组成的组，其中 HX 提供酸性条件，从而形成相应的式 (Ic) 亚氨酸盐： 和 (b) 水解所述式 (Ic) 化合物，得到所述式 (I) 化合物。