deacetylcolchicine trifluoroacetate | 1415695-51-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 碳氢化合物衍生物 - 环庚三烯酮
• 英文名称: deacetylcolchicine trifluoroacetate
• 英文别名: N-deacetylcolchicine trifluoroacetate；N-deacetylcolchicine；deacetylcolchicine；(7S)-7-amino-1,2,3,10-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-9-one;2,2,2-trifluoroacetic acid
• CAS: 1415695-51-0
• 化学式: C₂HF₃O₂*C₂₀H₂₃NO₅
• 分子量: 471.43
• InChiKey: WMZGTOTZVLPYJT-UQKRIMTDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.33
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  117
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  deacetylcolchicine trifluoroacetate 在 吡啶 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 (S)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxo-5,6,7,9-tetrahydrobenzo[a]heptalen-7-yl)urea
  参考文献：
  名称：

  秋水仙碱来源的芳基脲：秋水仙碱癌基因下调活性的增强

  摘要：

  我们为获得治疗上有用的秋水仙碱衍生物来治疗癌症的努力已使我们合成并生物学评估了含有秋水仙碱部分和芳基片段的27个N，N'-二取代尿素。化合物的细胞毒性，它们抑制与端粒酶激活以及与VEGF / VEGFR-2自分泌过程有关的癌基因表达的能力，例如c-MYC，hTERT和VEGF，以及它们下调c -MYC和VEGFR-2的能力。已经测量了蛋白质和VEGF的分泌。在这些生物学评估中，我们发现秋水仙碱中N的乙酰基的变化-芳基脲单元可大大提高抗癌性能。最有希望的衍生物是化合物6（o- Cl）和14（o，o -di-F），因为它们能够以低于其IC 50值的浓度下调所有测试目标。因此，芳基脲单元增强了秋水仙碱作为抗癌剂的潜力。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.03.039
• 作为产物：
  描述：

  秋水仙碱 在 4-二甲氨基吡啶 、 sodium methylate 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 deacetylcolchicine trifluoroacetate
  参考文献：
  名称：

  卤代苄基分子束缚的秋水仙碱B环类似物的合成及生物学评价

  摘要：

  使去乙酰基秋水仙碱与取代的苄基卤反应，以提供用于生物学分析的化合物库。化合物7（3，4-二氟苄基-N-氨基秋水仙碱）在癌细胞系中具有低纳摩尔范围的细胞毒性。值得注意的是，它在已知过表达ABCB1药物转运蛋白的耐药A2780AD卵巢癌细胞系中未显示出活性损失，也不受HeLa转染细胞中III类β-微管蛋白过表达的影响。

  DOI：

  10.1021/jm301151t

文献信息

• [EN] POLYOXAZOLINE ANTIBODY DRUG CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT DE POLYOXAZOLINE
  申请人：SERINA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016019340A1

  公开（公告）日：2016-02-04

  In the present disclosure, polymer conjugates, including polymer-antibody-drug conjugates (polymer ADCs) are described, as well as the use of such conjugates to treat human disease. The polymer conjugates can contain a large number of polymer-bound agents, thus effectively increasing the drug antibody ration (DAR) of the antibody significantly beyond the currently available technology. This may be of particular importance when antibodies to low density antigens are used as target antibodies. The described polymer-ADCs have improved pharmacokinetics and solubility relative to traditional ADCs. The linker between agent and the polymer can be tailored to provide release of toxin at the desired site and under the desired conditions within the tumor. An additional feature of the polymer-ADCs of the current disclosure is that a purification moiety can be attached to the polymer backbone to provide ease of purification of the polymer-ADCs.

  本公开描述了聚合物偶联物，包括聚合物-抗体-药物偶联物（聚合物ADCs），以及使用这些偶联物治疗人类疾病。该聚合物偶联物可以含有大量的聚合物结合剂，从而有效提高抗体的药物抗体比率（DAR），显著超过目前现有技术。当使用针对低密度抗原的抗体作为靶点抗体时，这一点可能尤为重要。与传统的ADC相比，所述聚合物ADC具有改善的药代动力学和溶解性。毒素与聚合物之间的连接器可以根据需要在肿瘤内特定部位和特定条件下释放毒素进行定制。当前公开的聚合物ADC的另一个特点是，可以在聚合物主链上附着一个纯化部分，以提供聚合物ADC的纯化便利。
• Effects on tubulin polymerization and down-regulation of c-Myc, hTERT and VEGF genes by colchicine haloacetyl and haloaroyl derivatives
  作者：Ana Marzo-Mas、Eva Falomir、Juan Murga、Miguel Carda、J. Alberto Marco

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.03.019

  日期：2018.4

  higher potency than colchicine itself. Some of the compounds, particularly the haloacetyl derivatives, inhibit the polymerization of tubulin in a similar manner as colchicine. As regards the cell cycle, the most active compounds are the chlorobenzoyl and bromobenzoyl derivatives, which cause cell cycle arrest at the G2/M phase when tested at 20 nM, and the bromoacetyl derivative, which arrests the cell

  几种秋水仙碱类似物，其中N-乙酰基残基已被卤代乙酰基，环己基乙酰基，苯乙酰基取代，并且已经合成了各种芳酰基部分。已在三种肿瘤细胞系（HT-29，MCF-7和A549）和一种非肿瘤细胞系（HEK-293）上测量了合成化合物的细胞毒活性。这些化合物在纳摩尔水平上显示出很高的抗增殖活性，在许多情况下具有比秋水仙碱本身更高的效力。一些化合物，特别是卤代乙酰基衍生物，以类似于秋水仙碱的方式抑制微管蛋白的聚合。关于细胞周期，最具活性的化合物是氯苯甲酰基和溴苯甲酰基衍生物，当在20 nM下进行测试时，它们会在G2 / M期导致细胞周期停滞；而溴乙酰基衍生物则在15 nM下导致细胞周期停滞。此外，浓度很低的Myc，hTERT和VEGF基因以及VEGF蛋白的分泌。
• N-alpha-Aminoacyl Colchicines as Promising Anticancer Agents
  作者：Ana Marzo-Mas、Laura Conesa-Milián、Sam Noppen、Sandra Liekens、Eva Falomir、Juan Murga、Miguel Carda、Juan A. Marco

  DOI：10.2174/1573406415666191203112406

  日期：2020.12.29

  last years, many efforts have been made to find colchicine derivatives with reduced toxicity. Additionally, the deregulation of amino acid uptake by cancer cells provides an opportunity to improve anticancer drug effectiveness. Objective: To design new colchicine derivatives with reduced cytotoxicity and enhanced selectivity by means of introducing aminoacyl groups.

  背景：近年来，人们为寻找毒性降低的秋水仙碱衍生物做出了许多努力。另外，癌细胞对氨基酸摄取的失调提供了改善抗癌药物效力的机会。 目的：设计新的秋水仙碱衍生物，通过引入氨基酰基降低细胞毒性，提高选择性。
• Interactions of long-chain homologues of colchicine with tubulin
  作者：Ana Marzo-Mas、Pascale Barbier、Gilles Breuzard、Diane Allegro、Eva Falomir、Juan Murga、Miguel Carda、Vincent Peyrot、J. Alberto Marco

  DOI：10.1016/j.ejmech.2016.11.049

  日期：2017.1

  colchicine binding site at β-tubulin are still present, the increase in the acyl chain length leads to the progressive development of new interactions, not present in colchicine itself, with the neighboring α-tubulin subunit. Indeed, sufficiently long acyl chains span the intradimer interface and contact with a hydrophobic groove in α-tubulin. It is worth noting that some of the compounds show cytotoxicity

  几种秋水仙碱类似物，其中N-乙酰基残基已被脂肪族的直链酰基部分所取代，已经合成。这些化合物在纳摩尔水平上对肿瘤细胞系HT-29，MCF-7和A549具有高细胞毒活性。它们中的一些表现出针对HT-29系的皮摩尔范围的活性，因此比秋水仙碱具有更高的细胞毒性两到三个数量级。在这种特定的细胞系中，发现活性与酰基碳链的长度密切相关，酰基碳链的增加导致细胞毒性的增加，最大范围为10-12个碳原子，其次链条较长时活动减少。一些化合物抑制微管组装并诱导异常聚合物的形成，并且在大多数情况下比秋水仙碱具有更好的表观亲和常数。50浓缩类似物会阻止A549细胞在G2 / M期的细胞周期。分子对接研究表明，尽管秋水仙碱类似物与β-微管蛋白上的秋水仙碱结合位点之间仍存在相互作用，但酰基链长度的增加导致新的相互作用逐渐发展，而秋水仙碱本身不存在新的相互作用α-微管蛋白亚基。实际上，足够长的酰基链跨越二聚体内界面并与α-
• An engineered lipocalin that tightly complexes the plant poison colchicine for use as antidote and in bioanalytical applications
  作者：Mikhail Barkovskiy、Elena Ilyukhina、Martin Dauner、Andreas Eichinger、Arne Skerra

  DOI：10.1515/hsz-2018-0342

  日期：2019.2.25

  Colchicine is a toxic alkaloid prevalent in autumn crocus (Colchicum autumnale) that binds to tubulin and inhibits polymerization of microtubules. Using combinatorial and rational protein design, we have developed an artificial binding protein based on the human lipocalin 2 that binds colchicine with a dissociation constant of 120 pm, i.e. 10000-fold stronger than tubulin. Crystallographic analysis of the engineered lipocalin, dubbed Colchicalin, revealed major structural changes in the flexible loop region that forms the ligand pocket at the open end of the eight-stranded β-barrel, resulting in a lid-like structure over the deeply buried colchicine. A cis-peptide bond between residues Phe71 and Pro72 in loop #2 constitutes a peculiar feature and allows intimate contact with the tricyclic ligand. Using directed evolution, we achieved an extraordinary dissociation half-life of more than 9 h for the Colchicalin-colchicine complex. Together with the chemical robustness of colchicine and availability of activated derivatives, this also opens applications as a general-purpose affinity reagent, including facile quantification of colchicine in biological samples. Given that engineered lipocalins, also known as Anticalin^® proteins, represent a class of clinically validated biopharmaceuticals, Colchicalin may offer a therapeutic antidote to scavenge colchicine and reverse its poisoning effect in situations of acute intoxication.

  秋水仙（Colchicum autumnale）中广泛存在的一种有毒生物碱——秋水仙碱，可以结合到微管蛋白上并抑制微管聚合。通过组合和有理蛋白设计，我们开发出了一种基于人类脂联素2的人工结合蛋白，该蛋白与秋水仙碱结合的解离常数为120 pm，即比微管蛋白强10000倍。对这种工程脂联素（被称为Colchicalin）进行晶体学分析，发现在形成开放端的八股β桶的配体口袋的柔性环区域中发生了重大的结构变化，导致一个盖子状的结构覆盖在深埋的秋水仙碱上。在环#2中的Phe71和Pro72残基之间的cis-肽键构成了一种奇特的特征，并允许与三环配体进行亲密接触。通过定向进化，我们实现了Colchicalin-秋水仙碱复合物超过9小时的非解离半衰期。结合秋水仙碱的化学稳定性和活化衍生物的可用性，这也为作为通用亲和试剂（包括在生物样品中容易定量的秋水仙碱）开启了应用。鉴于工程脂联素（也称为Anticalin^®蛋白）代表一类经过临床验证的生物制药，Colchicalin可能为在急性中毒情况下清除秋水仙碱并逆转其中毒作用提供治疗解药。