PI-083 | 6298-15-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 英文名称: PI-083
• 英文别名: 4-((3-chloro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl)amino)-N-(pyridin-2-yl)benzenesulfonamide；4-[(3-Chloro-1,4-dioxo-1,4-dihydro-2-naphthalenyl)amino]-N-(2-pyridinyl)benzenesulfonamide；4-[(3-chloro-1,4-dioxonaphthalen-2-yl)amino]-N-pyridin-2-ylbenzenesulfonamide
• CAS: 6298-15-3
• 化学式: C₂₁H₁₄ClN₃O₄S
• 分子量: 439.879
• InChiKey: QRPKNPKHGNUFGK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  262 °C (decomp)(Solv: water (7732-18-5); 1,4-dioxane (123-91-1))
• 沸点：
  615.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.56±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO: 25mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  114
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

BC-23（NSC 45382）是一种蛋白酶体抑制剂，能有效抑制蛋白酶体的CT-L活性，并且在恶性细胞中表现出更高的选择性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  PI-083 、 alkaline earth salt of/the/ methylsulfuric acid 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.25h， 以45%的产率得到4-((3-chloro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl)amino)-N-(naphthalen-2-ylmethyl)-N-(pyridin-2-yl)benzenesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and biological evaluation of naphthoquinone analogs as a novel class of proteasome inhibitors

  摘要：

  Screening of the NCI Diversity Set-1 identified PI-083 (NSC-45382) a proteasome inhibitor selective for cancer over normal cells. Focused libraries of novel compounds based on PI-083 chloronaphthoquinone and sulfonamide moieties were synthesized to gain a better understanding of the structure-activity relationship responsible for chymotrypsin-like proteasome inhibitory activity. This led to the demonstration that the chloronaphthoquinone and the sulfonamide moieties are critical for inhibitory activity. The pyridyl group in PI-083 can be replaced with other heterocyclic groups without significant loss of activity. Molecular modeling studies were also performed to explore the detailed interactions of PI-083 and its derivatives with the beta 5 and beta 6 subunits of the 20S proteasome. The refined model showed an H-bond interaction between the Asp-114 and the sulfonamide moiety of the PI-083 in the beta 6 subunit. (C) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2010.06.038
• 作为产物：
  描述：

  N-乙酰苯胺 在 吡啶 、 氯磺酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 为溶剂， 反应 79.5h， 生成 PI-083
  参考文献：
  名称：

  新型萘醌4-氨基苯磺酰胺/羧酰胺衍生物作为蛋白酶体抑制剂的设计，合成及生物学评价

  摘要：

  设计，合成和评估了一系列带有萘醌药效团的新颖的4-氨基苯磺酰胺/羧酰胺衍生物，它们对人乳腺癌细胞系（MCF-7）的蛋白酶体抑制和抗增殖活性。通过光谱和元素分析证实了合成化合物的结构。使用基于细胞的测定法进行蛋白酶体抑制活性的研究。抗蛋白酶体活性结果表明，大多数化合物对半胱天冬酶样（CL，β1亚基），胰蛋白酶样（TL，β2亚基）和胰凝乳蛋白酶样（ChT-L，β5亚基）活性具有不同百分比的抑制活性。蛋白酶体。在测试的化合物中，化合物14在磺酰胺基团的氮原子上带有5-氯-2-吡啶基环的化合物是该系列中活性最高的化合物，显示出更高的抑制作用，对ChT-L的IC 50值为9.90±0.61、44.83±4.23和22.27±0.15μM，与铅化合物PI-083相比，蛋白酶体的CL和TL活性（IC 50分别 为12.47±0.21、53.12±2.56和26.37±0.5μM）。的抗增殖活性也通过MTT（3-（4

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112890

文献信息

• PROTEASOME INHIBITORS FOR SELECTIVELY INDUCING APOPTOSIS IN CANCER CELLS
  申请人：Lawrence Harshani

  公开号：US20110201609A1

  公开（公告）日：2011-08-18

  The subject invention concerns compounds having activity as inhibitors of proteasomes and methods of using the subject compounds. In one embodiment, a compound of the invention has the chemical structure shown in formula I: wherein R 1 is an organic cyclic ring structure bonded to a sulfonamide structure; R 2 is H, halogen, alkyl, —NR 6 R 7 , or heteroalkyl; R 3 is H, halogen, —OH, —O-alkyl, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, —NO 2 , —NH 2 or substituted amines; R 4 is H, alkyl, heteroalkyl, aryl, or heteroaryl, any of which can be optionally substituted with one or more of —NO 2 , alkyl, heteroalkyl, aryl, or heteroaryl, or halogen; R 5 is H, —OH, halogen, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, —O-alkyl, —O-aryl, heteroalkyl, —NO 2 , —NH 2 , or substituted amine; and R 6 and R 7 are independently H, O, alkyl, aryl, heterocycloalkyl, or heteroaryl, or together can form a heterocycloalkyl or a heteroaryl, any of which can be optionally substituted with one or more of —NO 2 , alkyl, heteroalkyl, aryl, or halogen; or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof. In another embodiment, a compound of the invention has the chemical structure shown in formula II: wherein Q, W, X, Y, Z are each independently carbon, oxygen, or nitrogen; R 1 is H, or X 1 R 8 ; R 2 is heteroalkyl, which can be optionally substituted with one or more of —OH, halogen, —C(O)OR 4 , alkyl, heteroalkyl, heterocycloalkyl, or heteroaryl; R 3 is heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, any of which can be optionally substituted with one or more of a halogen or —OH; and R 4 is H or alkyl; R 5 is halogen, alkyl or nitro; R 6 is nitro, X 2 R 9 or a halogen; R 7 is H or alkyl; R 8 is H, alkyl, aryl, CH 2 -alkyl-aryl, -alkyl-C(O)OH, or alkyl-tetrazole (aromatic and aliphatic heterocyclic groups); R 9 is H or alkyl; X 1 is oxygen, nitrogen, or sulfur; X 2 is oxygen, nitrogen, or sulfur; or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.

  本发明涉及作为蛋白酶体抑制剂的化合物及使用该化合物的方法。在一种实施方式中，本发明的化合物具有公式I所示的化学结构：其中，R1是与磺酰胺结构键合的有机环状环结构；R2是H、卤素、烷基、-NR6R7或杂环烷基；R3是H、卤素、-OH、-O-烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NO2、-NH2或取代胺；R4是H、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，其中任何一个都可以选择性地取代一个或多个-NO2、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基或卤素；R5是H、-OH、卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-O-烷基、-O-芳基、杂烷基、-NO2、-NH2或取代胺；R6和R7分别是H、O、烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，或者一起形成杂环烷基或杂芳基，其中任何一个都可以选择性地取代一个或多个-NO2、烷基、杂烷基、芳基或卤素；或其药学上可接受的盐或水合物。在另一种实施方式中，本发明的化合物具有公式II所示的化学结构：其中，Q、W、X、Y、Z分别独立地是碳、氧或氮；R1是H或X1R8；R2是杂环烷基，可以选择性地取代一个或多个-OH、卤素、-C（O）OR4、烷基、杂烷基、杂环烷基或杂芳基；R3是杂环烷基、芳基、杂芳基，其中任何一个都可以选择性地取代一个或多个卤素或-OH；R4是H或烷基；R5是卤素、烷基或硝基；R6是硝基、X2R9或卤素；R7是H或烷基；R8是H、烷基、芳基、CH2-烷基-芳基、-烷基-C（O）OH或烷基-四唑（芳香和脂肪族杂环基）；R9是H或烷基；X1是氧、氮或硫；X2是氧、氮或硫；或其药学上可接受的盐或水合物。
• Biophysical Survey of Small-Molecule β-Catenin Inhibitors: A Cautionary Tale
  作者：Michael A. McCoy、Dominique Spicer、Neil Wells、Kurt Hoogewijs、Marc Fiedler、Matthias G. J. Baud

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c00228

  日期：2022.5.26

  critical role in human physiology, and its dysregulation can lead to an array of diseases. β-Catenin is a multifunctional protein within this pathway and an attractive yet challenging therapeutic target, most notably in oncology. This has stimulated the search for potent small-molecule inhibitors binding directly to the β-catenin surface to inhibit its protein–protein interactions and downstream signaling

  典型的 Wingless 相关整合位点信号通路在人体生理学中发挥着关键作用，其失调可导致一系列疾病。β-连环蛋白是该途径中的一种多功能蛋白，是一种有吸引力但具有挑战性的治疗靶点，尤其是在肿瘤学中。这刺激了对直接与β-连环蛋白表面结合以抑制其蛋白质-蛋白质相互作用和下游信号传导的有效小分子抑制剂的研究。在这里，我们提供了文献中声称的（和一些推定的）β-连环蛋白小分子配体的说明。通过计算机分析，我们表明大多数这些分子含有混杂的化学亚结构，这些亚结构因干扰筛选试验而臭名昭著。最后，根据这个分析，我们使用正交生物物理技术证明，所检查的小分子都没有结合在 β- 连环蛋白的表面。在对他们报道的作用方式提出质疑的同时，这项研究还重申了 β-连环蛋白是药物发现的一个重要目标。
• Protein degradation inducing tag and usage thereof
  申请人：Tokyo University of Science Foundation

  公开号：US10976306B2

  公开（公告）日：2021-04-13

  Provided are: a protein degradation inducing tag which is a molecule that has affinity with proteases and does not inhibit degradation of a protein by proteases; a protein degradation inducing molecule that is a conjugate of at least one protein degradation inducing tag and at least one protein binding molecule that binds to a protein; and a usage of those.

  提供了：一种蛋白质降解诱导标签，它是一种与蛋白酶具有亲和力的分子，不会抑制蛋白酶对蛋白质的降解；一种蛋白质降解诱导分子，它是至少一种蛋白质降解诱导标签和至少一种与蛋白质结合的蛋白质结合分子的共轭物；以及它们的用法。
• P53 degradation inducing molecule and pharmaceutical composition
  申请人：Tokyo University of Science Foundation

  公开号：US11007269B2

  公开（公告）日：2021-05-18

  A p53 degradation inducing molecule which can induce degradation of p53 proteins or p53 composites, and a pharmaceutical composition containing said p53 degradation inducing molecule are provided. This p53 degradation inducing molecule is a conjugate of a p53 affinity molecule which has affinity for p53 proteins or p53 composites, and a proteolysis induction tag which has affinity for protease and which does not inhibit proteolysis of proteins by protease.

  本发明提供了一种可诱导 p53 蛋白或 p53 复合物降解的 p53 降解诱导分子，以及一种含有所述 p53 降解诱导分子的药物组合物。这种 p53 降解诱导分子是对 p53 蛋白质或 p53 复合物具有亲和力的 p53 亲和分子与对蛋白酶具有亲和力且不抑制蛋白酶对蛋白质的蛋白水解的蛋白水解诱导标签的共轭物。
• Ras protein degradation inducing molecule and pharmaceutical composition
  申请人：Tokyo University of Science Foundation

  公开号：US11052154B2

  公开（公告）日：2021-07-06

  A Ras protein degradation inducing molecule that can induce degradation of Ras proteins, and a pharmaceutical composition that contains this Ras protein degradation inducing molecule are provided. The Ras protein degradation inducing molecule is a conjugate of a Ras protein affinity molecule which has affinity to Ras proteins, and a proteolysis-inducing tag which has affinity to protease and does not inhibit proteolysis of proteins by the protease.

  本发明提供了一种可诱导 Ras 蛋白降解的 Ras 蛋白降解诱导分子，以及一种含有这种 Ras 蛋白降解诱导分子的药物组合物。Ras 蛋白降解诱导分子是与 Ras 蛋白亲和的 Ras 蛋白亲和分子和与蛋白酶亲和的蛋白水解诱导标签的共轭物，蛋白水解诱导标签不抑制蛋白酶对蛋白质的蛋白水解。