(1'R,6'R)-2',7-dichloro-4,6-dimethoxy-6'-methyl-3H-spiro[benzofuran-2,1'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione | 26881-56-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并呋喃
• 英文名称: (1'R,6'R)-2',7-dichloro-4,6-dimethoxy-6'-methyl-3H-spiro[benzofuran-2,1'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione
• 英文别名: 2'-chlorogriseofulvin；(2R,6'R)-2',7-dichloro-4,6-dimethoxy-6'-methyl-3H-spiro[benzofuran-2,1'-cyclohexan]-2'-ene-3,4'-dione；7,2'-Dichlor-4,6-dimethoxy-6'-methyl-3,4'-dioxo-spirocyclohexen>；(6'R)-(7-chloro-4,6-dimethoxy-benzofuran-3-one)-2-spiro-1'-(2'-chloro-6'-methyl-cyclohex-2'-en-4'-one)；(2R,5'R)-3',7-dichloro-4,6-dimethoxy-5'-methylspiro[1-benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
• CAS: 26881-56-1
• 化学式: C₁₆H₁₄Cl₂O₅
• 分子量: 357.19
• InChiKey: ZARJFOZMHNKHAD-QZTNRIJFSA-N

物化性质

• 沸点：
  558.9±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.46±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  61.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1'R,6'R)-2',7-dichloro-4,6-dimethoxy-6'-methyl-3H-spiro[benzofuran-2,1'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione 在 盐酸羟胺 、 sodium acetate 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 30.0h， 生成 (2S,6'R)-(7-chloro-4,6-dimethoxy-benzofuran-3-one)-2-spiro-1'-(2'-(naphthalen-1-ylmethoxy)-6'-methylcyclohex-2'-ene-4'-one-4'-oxime)
  参考文献：
  名称：

  Disparate SAR Data of Griseofulvin Analogues for the Dermatophytes Trichophyton mentagrophytes, T. rubrum, and MDA-MB-231 Cancer Cells

  摘要：

  Griseofulvin and 53 analogues of this compound have been tested against the pathogenic dermatophytes Trichophyton rubrum and Trichophyton mentagrophytes as well as against the breast cancer cell line MDA-MB-231. The modifications to griseofulvin include the 4, 5, 6, 2', 3', and 4' positions. The SAR of the griseofulvin analogues toward the two fungi followed the same trend with the majority being less active than griseofulvin and none had more than twice the potency of the parent compound. A comparison of the antifungal the anticancer SAR revealed distinct differences, as the majority of analogues showed increased activity against the cancer cell line MDA-MB-231, highlighted by 2'-benzyloxy-2'-demethoxy-griseofulvin, which showed low activity against both fungi but was among the most potent compounds against MDA-MB-231 cancer cells. Tubulin has been proposed as the target of griseofulvin in both fungal and mammalian cells, but the differences revealed by this SAR study strongly suggest that the mode-of-action of the compound class toward fungi and mammalian cancer cells is different.

  DOI：

  10.1021/jm200835c
• 作为产物：
  描述：

  灰黄霉素 在 硫酸 、 溶剂黄146 、 lithium chloride 、 三氯氧磷 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 生成 (1'R,6'R)-2',7-dichloro-4,6-dimethoxy-6'-methyl-3H-spiro[benzofuran-2,1'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione
  参考文献：
  名称：

  具有改善的溶解度和代谢稳定性的灰黄霉素的类似物的合成和制剂研究。

  摘要：

  灰黄霉素（1）是一种重要的抗真菌剂，由于其在哺乳动物癌细胞中的抗增殖活性，最近受到关注。全面的SAR研究已导致鉴定2'-苄氧基灰黄霉素2，这是一种更有效的类似物，在体外具有较低的微摩尔抗癌效力。在结肠癌和多发性骨髓瘤的小鼠异种移植模型中，类似物2还显示出通过抑制中心体簇而延迟了肿瘤的生长。然而，类似于灰黄霉素，化合物2表现出较差的代谢稳定性和水溶性。为了改善不良的药代动力学特性，合成了11种灰黄霉素的类似物，并对其生物学活性和生理稳定性进行了评估，包括SGF，血浆和代谢稳定性。最后，在热力学溶解度和配方研究方面对最有前途的化合物进行了研究。2'-苄胺类似物10被证明是最有前途的化合物，其体外抗癌潜能低，PBS溶解度比化合物2高200倍，并且代谢稳定性更高。此外，已证明该类似物与适用于口服和静脉内给药的制剂相容。最后，证实了2'-苄胺类似物10在体外诱导G2 / M细胞周期停滞。该类似物被证

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2017.02.055

文献信息

• GRISEOFULVIN DERIVATIVES
  申请人：PIERRE FABRE MEDICAMENT

  公开号：US20150191443A1

  公开（公告）日：2015-07-09

  The present invention relates to compounds of the following general formula (I), or to a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as to the uses thereof as a drug, in particular for treating cancerous or precancerous hyperproliferative conditions, and to the pharmaceutical compositions containing same.

  本发明涉及以下一般式（I）的化合物，或其药用可接受的盐，以及其作为药物的用途，特别是用于治疗癌症或癌前增殖性疾病，并含有相同化合物的药物组合物。
• Synthesis and Structure−Activity Relationship of Griseofulvin Analogues as Inhibitors of Centrosomal Clustering in Cancer Cells
  作者：Mads H. Rønnest、Blanka Rebacz、Lene Markworth、Anette H. Terp、Thomas O. Larsen、Alwin Krämer、Mads H. Clausen

  DOI：10.1021/jm801517j

  日期：2009.5.28

  Griseofulvin was identified as an inhibitor of centrosomal clustering in a recently developed assay. Centrosomal clustering is an important cellular event that enables bipolar mitosis for cancer cell lines harboring supernumerary centrosomes. We report herein the synthesis and SAR of 34 griseofulvin analogues as inhibitors of centrosomal clustering. The variations in the griseofulvin structure cover

  在最近开发的测定中，灰黄霉素被鉴定为中心体簇的抑制剂。中心体簇是重要的细胞事件，其使具有过多数量中心体的癌细胞系实现双极有丝分裂。我们在此报道了34个灰黄霉素的类似物的合成和SAR，其为中心体簇的抑制剂。灰黄霉素结构的变化覆盖五个位置，即4、5、2'，3'和4'位置。4和5位的修饰提供了非活性分子。烯醇醚必须位于2'位置，并且4'位置必须为sp 2杂交的。与灰黄霉素相比，活性最高的类似物是2'-苄氧基和2'-（4-甲基苄氧基）类似物，以及前者的肟，其活性增加了25倍。在这项工作中获得的结果与先前报道的皮肤真菌的生长抑制数据的比较显示了相同点和不同点。
• Strategies for improving the solubility and metabolic stability of griseofulvin analogues
  作者：A.B. Petersen、G. Konotop、N.H.M. Hanafiah、P. Hammershøj、M.S. Raab、A. Krämer、M.H. Clausen

  DOI：10.1016/j.ejmech.2016.03.071

  日期：2016.6

  We report two types of modifications to the natural product griseofulvin as strategies to improve solubility and metabolic stability: the conversion of aryl methyl ethers into aryl difluoromethyl ethers at metabolic hotspots and the conversion of the C-ring ketone into polar oximes. The syntheses of the analogues are described together with their solubility, metabolic half-life in vitro and antiproliferative

  我们报告了对天然产物灰黄霉素的两种类型的修饰，以作为提高溶解度和代谢稳定性的策略：在代谢热点将芳基甲基醚转化为芳基二氟甲基醚，以及将C环酮转化为极性肟。描述了类似物的合成及其在两种癌细胞系中的溶解度，体外代谢半衰期和抗增殖作用。我们得出的结论是，总的来说，极性肟的形成是改善类似物性能的最有希望的策略。
• A Mild Method for Regioselective Labeling of Aromatics with Radioactive Iodine
  作者：Mads H. Rønnest、Felix Nissen、Palle J. Pedersen、Thomas O. Larsen、Walter Mier、Mads H. Clausen

  DOI：10.1002/ejoc.201300419

  日期：2013.7

  A novel technique to label ortho-, meta-, and para-trimethylsilyl-substituted aryl substituents with radioactive iodide is described. The method takes advantage of the ipso-directing and activating properties of trimethylsilyl substituents on the arenes. The method was demonstrated on a griseofulvin analogue with promising anticancer properties and on lidocaine, a widely used local anesthetic drug

  描述了一种用放射性碘标记邻、间和对三甲基甲硅烷基取代的芳基取代基的新技术。该方法利用芳烃上三甲基甲硅烷基取代基的同向导向和活化特性。该方法在具有良好抗癌特性的灰黄霉素类似物和广泛使用的局部麻醉药物利多卡因上得到了证明。在所有情况下，用 Tl(OCOCF3)3 和 Na125I 处理三甲基甲硅烷基前体始终提供超过 95% 的放射性纯度。
• Synthesis and Antifungal Activity of Derivatives of the Natural Product Griseofulvin against Phytopathogenic Fungi
  作者：Yu-Bin Bai、Meng Zhang、Ding Li、Yu Zhao、Liang-Zhu Huang、Jin-Ming Gao

  DOI：10.1021/acs.jafc.2c09037

  日期：2023.4.26

  Furthermore, 12 showed remarkable activity against Cytospora sp. (IC50 = 5.85 ± 0.72 μg/mL). Additionally, in vivo antifungal activity against C. gloeosporioides, homology modeling, and docking analysis of 11, 12, and griseofulvin were conducted. All results indicated that 11 and 12 had potency as antifungal agents against C. gloeosporioides, and the modifications of the 2′ and 4′ positions of griseofulvin

  天然产物是发现新农药的重要来源。化学合成和结构修饰可产生杀虫剂。尽管在发现用于作物保护的杀菌剂方面进行了大量研究，但对开发新型抗真菌农用化学品的需求不断增加。本文以天然产物灰黄霉素为原料，通过去甲基化、氨解、甲基化、硝化、酰化、还原、氯化等反应，通过多样性导向合成，有效合成了39种多样化的灰黄霉素衍生物。其中，31个衍生物具有新颖性。所有结构均通过1 H NMR、13 C NMR 和高分辨率质谱 (HR-MS) 进行表征，并研究了其对五种植物病原真菌的抗真菌活性。化合物5h和5l分别对Botrytis cinerea（5h，IC 50 = 17.29 ± 0.64 μg/mL）和Alternaria solani（5l，IC 50 = 22.52 ± 0.79 μg/mL）具有出色的活性。化合物9对三种目标真菌表现出更有希望的活性，尤其是对胶孢炭疽菌(IC 50 = 7.24 ± 0.66