1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane | 66504-40-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane
• 英文别名: (-)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane；DOV 216,303；DOV216,303；DOV-21947；3,4-Dichlorophenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane；racemic 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane
• CAS: 66504-40-3
• 化学式: C₁₁H₁₁Cl₂N
• 分子量: 228.121
• InChiKey: BSMNRYCSBFHEMQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  324.4±37.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.371
• 溶解度：
  DMSO：≥ 125 mg/mL (547.96 mM)；水：< 0.1 mg/mL（不溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  12
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  1

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

DOV-216,303（自由基）是有效的5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取的三重抑制剂，其对 hSERT、hNET 和 hDAT 的 IC50 值分别为 14 nM、20 nM 和 78 nM。在嗅球切除大鼠模型中，它能够增加前额皮质中单胺的释放，并具有抗抑郁作用。

靶点

• IC50: 14 nM (serotonin), 20 nM (norepinephrine), 78 nM (dopamine).

体内研究

急性治疗

给予 DOV-216,303（20 mg/kg，i.p.）显著增加了嗅球切除和假手术大鼠的大脑中多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺的水平。

慢性治疗

持续 17 天（每天 20 mg/kg，i.p.）给予 DOV 216,303 显著增加了嗅球切除和假手术大鼠背内侧前额叶皮质中多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺的外周浓度，并显著增加了基线5-羟色胺的浓度。

实验数据

急性处理

• 动物模型：290 至 350 g 体重的雄性 Sprague Dawley 大鼠，在手术前后。
• 剂量：20 mg/kg。
• 给药方式：腹腔注射（i.p.），每日一次。
• 结果：背内侧前额叶皮质中多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的外周浓度显著增加，并且基线5-羟色胺浓度也显著增加。

慢性处理

• 动物模型：290 至 350 g 体重的雄性 Sprague Dawley 大鼠，在手术前后。
• 剂量：20 mg/kg。
• 给药方式：腹腔注射（i.p.），一次注射。
• 结果：在嗅球切除和假手术大鼠中，多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺的水平显著增加。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane 、 乙腈 、 三乙酰氧基硼氢化钠 在 sodium hydroxide 、 醋酸异丙酯 、 水 、 magnesium sulfate 、 盐酸 、 异丙醇 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 26.13h， 以to provide 1367.8 g (90.6%) of (+)-(1R,5S)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane as a white solid的产率得到rac-1-(3,4-dichloro-phenyl)-3-isopropyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane
  参考文献：
  名称：

  METHODS AND COMPOSITIONS FOR PRODUCTION, FORMULATION AND USE OF 1 ARYL-3-AZABICYCLO[3.1.0]HEXANES

  摘要：

  本发明提供了制备(−)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷及其他1-芳基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的新型组合物和制备方法，包括形成本发明的新型中间化合物的合成方法，用于制备(−)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷及其他1-芳基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷及其药学上可接受的盐。

  公开号：

  US20080058535A1
• 作为产物：
  描述：

  rel-1,2-Diethyl (1R,2S)-1-(3,4-dichlorophenyl)-1,2-cyclopropanedicarboxylate 在 氢氧化钾 、 硼烷 、 尿素 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 xylene 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane
  参考文献：
  名称：

  1-芳基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，一系列新的非麻醉镇痛剂。

  摘要：

  通过氢化还原1-芳基环丙烷二芳基酰亚胺，合成了一系列1-芳基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。羟苯基类似物20、22和24是通过EtSNa-DMF醚裂解相应的甲氧基苯基类似物2m，2n和23制备的，仲胺20和22通过N-甲酰基中间体19和21。对甲氧基类似物26是通过19的O-乙基化，然后是酰胺25的碱水解而获得的。对对位取代的化合物，在小鼠扭体和大鼠爪痛试验中观察到了最大的镇痛效果。比西法定是1-（4-甲基苯基）-3-氮杂双环[3.1.0]己烷（2b），是该系列中最有效的成员，目前正在人体中进行临床试验。2b的镇痛活性仅限于（+）对映体2v，其具有1R，通过单晶X射线分析确定5S绝对构型。2b的N-甲基类似物（27d）显示出明显的止痛效果，而N-烯丙基（27a），N-（环丙基甲基）（27b）和N-（正己基）（27c）类似物没有活性。比西法定（2b）显示出与类似的氮杂双环烷烃和3-苯基吡咯烷镇痛药不同的非麻醉性特征。

  DOI：

  10.1021/jm00137a002

文献信息

• Azabicyclohexanes
  申请人：American Cyanamid Company

  公开号：US04131611A1

  公开（公告）日：1978-12-26

  Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, acid addition salts, method of use and method of preparation are described. The compounds have anxiolytic and analgesic activity.

  取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷、酸加成盐、使用方法和制备方法被描述。这些化合物具有抗焦虑和镇痛活性。
• Novel 1-Heteroaryl-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexanes Methods For Their Preparation And Their Use As Medicaments
  申请人：NEUROVANCE, Inc.

  公开号：US20140303207A1

  公开（公告）日：2014-10-09

  The invention provides novel 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, and related processes and intermediates for preparing these compounds, as well as compositions and methods employing these compounds for the treatment and/or prevention of central nervous system (CNS) disorders, including but not limited to depression and anxiety.

  本发明提供了新型的1-杂芳基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷化合物，以及用于制备这些化合物的相关过程和中间体，还包括使用这些化合物的组合物和方法，用于治疗和/或预防中枢神经系统（CNS）疾病，包括但不限于抑郁症和焦虑症。
• Novel phenyl-substituted imidazolidines, process for preparation thereof, medicaments comprising said compounds and use thereof
  申请人：JAEHNE Gerhard

  公开号：US20110178134A1

  公开（公告）日：2011-07-21

  The invention relates to compounds of formula (I) wherein the groups have stated meanings, and to their physiologically compatible salts. Said compounds are suitable, for example, as anti-obesity drugs and for treating cardiometabolic syndrome.

  本发明涉及具有所述意义的公式（I）的化合物，以及它们的生理相容性盐。所述化合物适用于例如作为抗肥胖药物和治疗心血管代谢综合征。
• AZOLOPYRIDIN-3-ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF LIPASES AND PHOSPHOLIPASES
  申请人：Petry Stefan

  公开号：US20130157941A1

  公开（公告）日：2013-06-20

  The present invention relates to azolopyridin-3-one derivatives of the general formula (I) with the meanings specified in the description, to their pharmaceutically usable salts and to their use as drug substances.

  本发明涉及通式（I）所示的咪唑吡啶-3-酮衍生物，其含义如描述中所指定的，以及它们的药用盐和作为药物物质的用途。
• [EN] AZABICYCLO (3.1.0) HEXANE DERIVATIVES USEFUL AS MODULATORS OF DOPAMINE D3 RECEPTORS<br/>[FR] DERIVES AZABICYCLO (3.1.0) HEXANE UTILES COMME MODULATEURS DES RECEPTEURS D3 DE LA DOPAMINE
  申请人：GLAXO GROUP LTD

  公开号：WO2005080382A1

  公开（公告）日：2005-09-01

  The present invention relates to novel compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein G is selected from a group consisting of: phenyl, pyridyl, benzothiazolyl, indazolyl; p is an integer ranging from 0 to 5; R1 is independently selected from a group consisting of: halogen, hydroxy, cyano, C1-4alkyl, haloC1-4alkyl, C1-4alkoxy, haloC1-4alkoxy, C1-4alkanoyl; or corresponds to a group R5; R2 is hydrogen or C1-4alkyl; R3 is C1-4alkyl; R4 is hydrogen, or a phenyl group, a heterocyclyl group, a 5- or 6-membered heteroaromatic group, or a 8- to 11-membered bicyclic group, any of which groups is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group consisting of: halogen, cyano, C1-4alkyl, haloC1-4alkyl, C1-4alkoxy, C1-4alkanoyl; R5 is a moiety selected from the group consisting of: isoxazolyl, -CH2-N-pyrrolyl, 1,1-dioxido-2-isothiazolidinyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl, 2-pyrrolidinonyl, and such a group is optionally substituted by one or two substituents selected from: halogen, cyano, C1-4alkyl, haloC1-4alkyl, C1-4alkoxy, C1-4alkanoyl; and when R1 is chlorine and p is 1, such R1 is not present in the ortho position with respect to the linking bond to the rest of the molecule; and when R1 corresponds to R5, p is 1; processes for their preparation, intermediates used in these processes, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy, as modulators of dopamine D3 receptors, e.g. to treat drug dependency or as antipsychotic agents.

  本发明涉及公式(I)的新化合物或其药学上可接受的盐，其中G选自以下组成的一组：苯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基；p是一个从0到5的整数；R1独立地选自以下组成的一组：卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基；或对应于一个R5基团；R2是氢或C1-4烷基；R3是C1-4烷基；R4是氢，或苯基、杂环基、5-或6-成员杂芳基，或8-到11-成员双环基，其中任何一个基团可以选择地被来自以下组成的1、2、3或4个取代基所取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基；R5是选自以下组成的基团：异噁唑基、-CH2-N-吡咯基、1,1-二氧化-2-异噻唑啉基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、2-吡咯烷基，这样的基团可以选择地被一个或两个取代基所取代，所述取代基选自：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基；当R1是氯且p为1时，该R1不位于与分子其余部分的连接键的邻位；当R1对应于R5时，p为1；它们的制备方法，用于这些方法的中间体，含有它们的药物组合物以及它们作为多巴胺D3受体调节剂在治疗中的用途，例如用于治疗药物依赖或作为抗精神病药物。