1-isopropyl-1H-indazole-3-carboxylic Acid {(1S,3R,5R)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amide | 863248-61-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 英文名称: 1-isopropyl-1H-indazole-3-carboxylic Acid {(1S,3R,5R)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amide
• CAS: 863248-61-7
• 化学式: C₁₈H₂₄N₄O
• 分子量: 312.415
• InChiKey: PVLJAKPVNWWVDA-WDNDVIMCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.63
• 重原子数：
  23.0
• 可旋转键数：
  3.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  58.95
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  4.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-isopropyl-1H-indazole-3-carboxylic Acid {(1S,3R,5R)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amide 在 盐酸 、 甲基叔丁基醚 、 水 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 1-isopropyl-1H-indazole-3-carboxylic acid {(1S,3R,5R)-8-(2,2-dihydroxyethyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amide
  参考文献：
  名称：

  Discovery, oral pharmacokinetics and in vivo efficacy of a highly selective 5-HT4 receptor agonist: Clinical compound TD-2749

  摘要：

  Further application of our multivalent approach to drug discovery directed to 5-HT4 receptor agonists is described. Optimization of the linker and secondary binding amine in the indazole-tropane primary binding group series, for binding affinity and functional potency at the 5-HT4 receptor, selectivity over the 5-HT3 receptor, oral pharmacokinetics, and in vivo efficacy in models of GI motility, resulted in the identification of clinical compound TD-2749. (C) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2012.05.034
• 作为产物：
  描述：

  (1S,5R)-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine 在 甲醇 、 1-氯乙基氯甲酸酯 、 sodium hydride 、 N,N'-羰基二咪唑 作用下， 生成 1-isopropyl-1H-indazole-3-carboxylic Acid {(1S,3R,5R)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amide
  参考文献：
  名称：

  有效的和口服活性的5-HT4受体拮抗剂：吲唑和苯并咪唑酮衍生物的合成及其构效关系。

  摘要：

  合成了一系列的吲哚-3-羧酰胺，吲唑-3-羧酰胺和苯并咪唑啉酮-3-羧酰胺，并评估了对大鼠食道中5-HT4受体的拮抗剂亲和力。与相应的吲哚类似物相比，吲唑和苯并咪唑酮系列中的3-内环戊胺衍生物具有更大的5-HT4受体亲和力。通过在芳香杂环的N-1烷基化进一步提高了5-HT4受体拮抗剂的亲和力。在一系列的1-异丙基吲唑-3-羧酰胺中，用单环哌啶环系统或无环氨基亚烷基链取代双环托烷环系统导致了有效的5-HT4受体拮抗剂。特别地，其中碱性胺被能够形成氢键的基团取代的那些系统显示出增加的5-HT 4受体拮抗剂活性。尽管这些化合物中的一些对其他神经递质受体（特别是5-HT3，α1和5-HT2A受体）表现出高亲和力，但随着胺部分构象柔韧性的提高，对5-HT4受体的选择性也提高了。从这一系列化合物中，我们确定了LY353433（1-（1-甲基乙基）-N- [2- [4-[（三环[3.3.1.1（3，7）]癸-1-基羰基）氨基]

  DOI：

  10.1021/jm970857f

文献信息

• A Multivalent Approach to the Design and Discovery of Orally Efficacious 5-HT₄ Receptor Agonists
  作者：R. Murray McKinnell、Scott R. Armstrong、David T. Beattie、Seok-Ki Choi、Paul R. Fatheree、Roland A. L. Gendron、Adam Goldblum、Patrick P. Humphrey、Daniel D. Long、Daniel G. Marquess、J. P. Shaw、Jacqueline A. M. Smith、S. Derek Turner、Ross G. Vickery

  DOI：10.1021/jm900881j

  日期：2009.9.10

  nitrogen atom of common ligands, occupying what may be termed a “secondary” binding site. Using a multivalent approach to lead discovery, we have investigated how varying the position and nature of the secondary binding group can be used as a strategy to achieve the desired 5-HT4 agonist pharmacological profile. During this study, we discovered the ability of amine-based secondary binding groups to impart

  5-HT 4受体激动剂（例如替加色罗）已证明可治疗便秘为主的肠易激综合症（IBS-C），该病症是一种高度流行的疾病，其特征在于慢性便秘和肠道推进功能受损，腹胀和疼痛。5-HT 4受体结合位点可以容纳连接至常见配体的胺氮原子的功能和空间上不同的基团，占据所谓的“第二”结合位点。使用多价方法进行前导发现，我们研究了如何将二级结合基团的位置和性质变化用作实现所需5-HT 4的策略。激动剂药理学资料。在这项研究过程中，我们发现了基于胺的二级结合基团能够在5-HT 4激动剂的结合亲和力，选择性和功能效能方面获得非凡的收益。通过这种方法产生的前导物的优化提供了化合物26，其为一种选择性的，口服有效的5-HT 4激动剂，可用于治疗胃肠动力相关的疾病。
• Crystalline form of an indazole-carboxamide compound
  申请人：Fatheree R. Paul

  公开号：US20060183901A1

  公开（公告）日：2006-08-17

  The invention provides crystalline halide salts of 1-isopropyl-1H-indazole-3-carboxylic acid (1S,3R,5R)-8-[2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amide and solvates thereof. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising such salts, methods of using such crystalline salts to treat diseases associated with 5-HT 4 receptor activity, and processes useful for preparing such crystalline salts.

  这项发明提供了1-异丙基-1H-吲唑-3-羧酸的晶体卤化盐(1S,3R,5R)-8-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}酰胺及其溶剂化物。该发明还提供了包含这些盐的药物组合物，使用这些晶体盐治疗与5-HT4受体活性相关的疾病的方法，以及用于制备这些晶体盐的有用工艺。
• Indazole-carboxamide compounds
  申请人：Fatheree Paul

  公开号：US20060135764A1

  公开（公告）日：2006-06-22

  The invention provides novel indazole-carboxamide 5-HT 4 receptor agonist compounds. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising such compounds, methods of using such compounds to treat diseases associated with 5-HT 4 receptor activity, and processes and intermediates useful for preparing such compounds.

  这项发明提供了新型的吲唑-羧酰胺5-HT4受体激动剂化合物。该发明还提供了包括这些化合物的药物组合物，使用这些化合物治疗与5-HT4受体活性相关疾病的方法，以及用于制备这些化合物的过程和中间体。
• INDAZOLE-CARBOXAMIDE COMPOUNDS AS 5-HT4 RECEPTOR AGONISTS
  申请人：Marquess Daniel

  公开号：US20100261716A1

  公开（公告）日：2010-10-14

  The invention provides novel indazole-carboxamide 5-HT 4 receptor agonist compounds. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising such compounds, methods of using such compounds to treat diseases associated with 5-HT 4 receptor activity, and processes and intermediates useful for preparing such compounds.

  本发明提供了一种新型的吲唑羧酰胺5-HT4受体激动剂化合物。本发明还提供了包括这些化合物的药物组合物、使用这些化合物治疗与5-HT4受体活性相关的疾病的方法，以及用于制备这些化合物的过程和中间体。
• Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 4849-4853
  作者：

  DOI：——

  日期：——