1-isopropyl-3-((trimethylsilyl)ethynyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine | 1189793-02-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡唑并嘧啶类
• 英文名称: 1-isopropyl-3-((trimethylsilyl)ethynyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine
• 英文别名: 1-Propan-2-yl-3-(2-trimethylsilylethynyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine
• CAS: 1189793-02-9
• 化学式: C₁₃H₁₉N₅Si
• 分子量: 273.413
• InChiKey: XLHZPGVNKZYSBI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  393.3±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.13±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.22
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  69.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-isopropyl-3-((trimethylsilyl)ethynyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine 在 copper(l) iodide 、 trans-bis(triphenylphosphine)palladium dichloride 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 1-isopropyl-3-((3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)isoquinolin-8-yl)ethynyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  刚性对蛋白激酶抑制剂选择性的影响

  摘要：

  建立发现选择性激酶抑制剂的策略是以靶标为中心的，因为它们通常靶向靶标激酶中的某些结构或反应性特征。在没有这些突出特征的情况下，缺乏发现选择性抑制剂的通用方法。在这里，我们描述了一种新的策略，该策略利用激酶的构象灵活性来实现选择性激酶抑制。通过闭环，我们设计并合成了一组含异喹啉化合物，作为含酰胺基苯基母体化合物的刚性类似物。与母体化合物相比，这些类似物有效抑制激酶，包括Abl和BRAF，但对某些其他激酶的抑制作用减弱。序列分析表明，许多被含异喹啉化合物有效抑制的激酶在其催化结构域中均含有一个长插入片段。与BRAF结合的一种刚性化合物的晶体结构证实了其结合模式。我们的发现突出了一种新型刚性化策略的潜力，该策略可以改善激酶抑制剂的选择性。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.01.053
• 作为产物：
  描述：

  3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶 在 copper(l) iodide 、 四(三苯基膦)钯 、 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 1-isopropyl-3-((trimethylsilyl)ethynyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  刚性化显着提高了RAF激酶的抑制剂选择性。

  摘要：

  一种实现针对RAF激酶（一种重要的癌症药物靶标）的抑制剂特异性的有效方法，是靶向激酶域的单体非活性状态构象，与大多数其他激酶不同，该构象可以容纳含磺酰胺的药物，例如维罗非尼和dabrafenib是因为存在一个特定于失活的RAF激酶的独特口袋。我们先前报道了另一种策略，其中非选择性吡唑并[3,4-d]嘧啶类抑制剂通过闭环刚性化可为RAF激酶提供适度但可观的选择性增加。在这里，我们表明，将刚性化策略进一步应用于不同的基于吡唑并嘧啶的支架可大大提高RAF激酶的选择性。晶体结构分析证实了我们的抑制剂设计假说，揭示了2l参与了通常与辨别能力差的抑制剂相关的BRAF的活性状构象。当针对一组不同的癌细胞系进行筛选时，优化的抑制剂2l主要抑制预期的携带BRAFV600E的细胞系的增殖，这与其动能组选择性一致。这些结果表明，刚性化可能是增强针对蛋白激酶的抑制剂选择性的通用而有力的策略，这可能会开辟其他方法无

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.9b00194

文献信息

• 3-ACETYLENYL-PYRAZOLE-PYRIMIDINE DERIVATIVE, AND PREPARATION METHOD THEREFOR AND USES THEREOF
  申请人：Si Chuan University

  公开号：US20170305920A1

  公开（公告）日：2017-10-26

  The present invention relates to the field of chemical and medicine, more particularly, 3-ethynylpyrazolopyrimidine derivatives and their preparation methods and uses. The invention provides a 3-ethynylpyrazolopyrimidine derivative, and the structure is shown in formula I. The present invention also provides preparation methods and use of 3-ethynylpyrazolopyrimidine derivatives, comprising the compounds and derivatives, and their pharmaceutical compositions for the use of the treatment and prevention of tumors.

  本发明涉及化学和药物领域，更具体地涉及3-乙炔吡唑吡嘧啶衍生物及其制备方法和用途。该发明提供了一种3-乙炔吡唑吡嘧啶衍生物，其结构如公式I所示。本发明还提供了3-乙炔吡唑吡嘧啶衍生物的制备方法和用途，包括该化合物和衍生物，以及它们的药物组合物，用于治疗和预防肿瘤。
• Synthesis of 3-(1,2,3-triazol-1-yl)- and 3-(1,2,3-triazol-4-yl)-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amines via click chemistry: potential inhibitors of the Plasmodium falciparum PfPK7 protein kinase
  作者：Michael Klein、Peter Dinér、Dominique Dorin-Semblat、Christian Doerig、Morten Grøtli

  DOI：10.1039/b906482f

  日期：——

  3-(1,2,3-triazol-1-yl)- and 3-(1,2,3-triazol-4-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amines using a one-pot two-step reaction are presented. The two routes give easy access to two different isomers of 1,4-disubstituted triazoles and the target compounds are obtained from a variety of readily available aromatic and aliphatic halides without isolation of potentially unstable organic azide intermediates. Two compounds

  使用a到3-（1,2,3-三唑-1-基）-和3-（1,2,3-三唑-4-基）吡唑并[3,4- d ]嘧啶-4-胺的有效途径介绍了一锅两步反应。这两种途径使1，4-二取代的三唑的两种不同的异构体容易接近，并且目标化合物是从各种容易获得的芳族和脂族卤化物中获得的，而无需分离潜在的不稳定的有机叠氮化物中间体。两种化合物对P的PfPK7激酶（IC 50 10–20 µM）具有活性。恶性疟原虫，是造成疟疾毒性最强的一种生物，可以被视为对进一步发展成铅化合物有用的命中物。
• [EN] SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRAZOLO[3,4-D]PYRIMIDINE SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2019143991A1

  公开（公告）日：2019-07-25

  Provided herein are compounds of the Formula I: and tautomers and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, wherein R1 and R2 have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  本文提供的是Formula I的化合物，以及其互变异构体和药学上可接受的盐和溶剂化合物，其中R1和R2具有规范中给定的含义，它们是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括与RET相关的疾病和疾病。
• Rigidification Dramatically Improves Inhibitor Selectivity for RAF Kinases
  作者：Amir Assadieskandar、Caiqun Yu、Pierre Maisonneuve、Igor Kurinov、Frank Sicheri、Chao Zhang

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.9b00194

  日期：2019.7.11

  effective means to achieve inhibitor specificity for RAF kinases, an important family of cancer drug targets, has been to target the monomeric inactive state conformation of the kinase domain, which, unlike most other kinases, can accommodate sulfonamide-containing drugs such as vemurafenib and dabrafenib because of the presence of a unique pocket specific to inactive RAF kinases. We previously reported

  一种实现针对RAF激酶（一种重要的癌症药物靶标）的抑制剂特异性的有效方法，是靶向激酶域的单体非活性状态构象，与大多数其他激酶不同，该构象可以容纳含磺酰胺的药物，例如维罗非尼和dabrafenib是因为存在一个特定于失活的RAF激酶的独特口袋。我们先前报道了另一种策略，其中非选择性吡唑并[3,4-d]嘧啶类抑制剂通过闭环刚性化可为RAF激酶提供适度但可观的选择性增加。在这里，我们表明，将刚性化策略进一步应用于不同的基于吡唑并嘧啶的支架可大大提高RAF激酶的选择性。晶体结构分析证实了我们的抑制剂设计假说，揭示了2l参与了通常与辨别能力差的抑制剂相关的BRAF的活性状构象。当针对一组不同的癌细胞系进行筛选时，优化的抑制剂2l主要抑制预期的携带BRAFV600E的细胞系的增殖，这与其动能组选择性一致。这些结果表明，刚性化可能是增强针对蛋白激酶的抑制剂选择性的通用而有力的策略，这可能会开辟其他方法无
• Effects of rigidity on the selectivity of protein kinase inhibitors
  作者：Amir Assadieskandar、Caiqun Yu、Pierre Maisonneuve、Xu Liu、Ying-Chu Chen、G.K. Surya Prakash、Igor Kurinov、Frank Sicheri、Chao Zhang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.01.053

  日期：2018.2

  strategies for discovering selective kinase inhibitors are target-centric as they often target certain structural or reactive features in the target kinase. In the absence of such prominent features, there is a lack of general methods for discovering selective inhibitors. Here we describe a new strategy that exploits conformational flexibility of kinases for achieving selective kinase inhibition. Through

  建立发现选择性激酶抑制剂的策略是以靶标为中心的，因为它们通常靶向靶标激酶中的某些结构或反应性特征。在没有这些突出特征的情况下，缺乏发现选择性抑制剂的通用方法。在这里，我们描述了一种新的策略，该策略利用激酶的构象灵活性来实现选择性激酶抑制。通过闭环，我们设计并合成了一组含异喹啉化合物，作为含酰胺基苯基母体化合物的刚性类似物。与母体化合物相比，这些类似物有效抑制激酶，包括Abl和BRAF，但对某些其他激酶的抑制作用减弱。序列分析表明，许多被含异喹啉化合物有效抑制的激酶在其催化结构域中均含有一个长插入片段。与BRAF结合的一种刚性化合物的晶体结构证实了其结合模式。我们的发现突出了一种新型刚性化策略的潜力，该策略可以改善激酶抑制剂的选择性。