7-氟-2-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉羧酸 | 444583-26-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 四氢异喹啉
• 中文名称: 7-氟-2-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉羧酸
• 英文名称: (3R)-2-[(tert-butoxy)carbonyl]-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid
• 英文别名: Boc-7-fluoro-(R)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid；7-fluoro-boc-D-Tic(OH)；Boc-7-fluoro-D-Tic-OH；Boc-7-fluoro-D-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid；D-2-Boc-7-(fluoro)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid；(3R)-7-fluoro-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-3-carboxylic acid
• CAS: 444583-26-0
• 化学式: C₁₅H₁₈FNO₄
• 分子量: 295.311
• InChiKey: QPNGQPWYXQCOFH-GFCCVEGCSA-N

物化性质

• 沸点：
  433.6±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.278±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  66.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7-氟-2-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉羧酸 在 盐酸 、 1-羟基苯并三唑 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醚 、 水 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 (3R)-N-[(1R)-1-(cyclohexylmethyl)-2-methylpropyl]-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  铅化合物（3 R）-N -[-1 R -1-（环己基甲基）-2-甲基丙基] -7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-的有效和选择性四氢异喹啉κ阿片受体拮抗剂羧酰胺（CDTic）

  摘要：

  动物药理研究表明，强效和选择性κ阿片受体拮抗剂有可能作为针对抑郁症，焦虑症和药物滥用（鸦片，酒精，尼古丁，可卡因）的药物治疗。我们最近报道了仅含一个碱性胺基团的铅化合物1是一类新型的κ阿片受体拮抗剂。合成类似物，并使用[ 35 S]GTPγS结合试验评估其体外阿片受体拮抗剂特性。所有类似物均为纯阿片受体拮抗剂，无激动剂活性。化合物1，8，9，13，和14（ķ Ë相对于μ和δ阿片受体，κ值为0.058–0.64 nM）对κ是高度有效和高度选择性的。有利计算物理化学性质在大鼠PK研究证实，这表明所选择的化合物的脑渗透1，9和13。高κ阿片受体的效能和选择性，以及对脑部渗透的高度有利的经计算的理化和PK特性，建议应考虑将这些化合物用于进一步开发。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00674
• 作为产物：
  描述：

  7-Fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid 、 二碳酸二叔丁酯 在 三乙胺 作用下， 以 1,3-二噁烷 、 水 为溶剂， 以58%的产率得到7-氟-2-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉羧酸
  参考文献：
  名称：

  Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists

  摘要：

  本发明涉及公式I的黑素皮质素受体激动剂，可用于治疗肥胖症、糖尿病以及男性和/或女性性功能障碍。

  公开号：

  US20040082590A1

文献信息

• [EN] KAPPA-OPIOID RECEPTOR SELECTIVE OPIOID RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS OPIOÏDES SÉLECTIFS DES RÉCEPTEURS OPIOÏDES KAPPA
  申请人：RES TRIANGLE INST

  公开号：WO2015109080A1

  公开（公告）日：2015-07-23

  Potent opioid receptor antagonists and there use as pharmacotherapies for treating depression, anxiety, schizophrenia, eating disorders, and addiction to cocaine, methamphetamine, nicotine, alcohol, and opiates are disclosed.

  强效阿片受体拮抗剂及其在治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症、进食障碍以及对可卡因、甲基苯丙胺、尼古丁、酒精和阿片类药物成瘾的药物治疗中的应用被披露。
• Potent and Selective Tetrahydroisoquinoline Kappa Opioid Receptor Antagonists of Lead Compound (3<i>R</i>)-7-Hydroxy-<i>N</i>-[(1<i>S</i>)-2-methyl-1-(piperidin-1-ylmethyl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide (PDTic)
  作者：Pauline W. Ondachi、Chad M. Kormos、Scott P. Runyon、James B. Thomas、S. Wayne Mascarella、Ann M. Decker、Hernán A. Navarro、Timothy R. Fennell、Rodney W. Snyder、F. Ivy Carroll

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00673

  日期：2018.9.13

  dine-1-yl)methyl]propyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide (12) (4-Me-PDTic). Compound 12 had a Ke = 0.37 nM in a [35S]GTPγS binding assay and was 645- and >8100-fold selective for the κ relative to the μ and δ opioid receptors, respectively. Calculated log BB and CNS (central nervous system) multiparameter optimization (MPO) and low molecular weight values all predict that 12 will penetrate

  过去的研究表明，很难发现和开发有效且选择性的κ阿片受体拮抗剂，尤其是具有临床开发潜力的化合物。在这项研究中，我们对最近发现的新型四氢异喹啉κ阿片受体拮抗剂进行了结构-活性关系（SAR）研究，该拮抗剂导致（3 R）-7-羟基-N -（1 S）-2-甲基-1-[（-4-甲基哌啶-1-基）甲基]丙基} -1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酰胺（12）（4-Me-PDTic）。化合物12有ķ ë = 0.37 nM的在[ 35S]GTPγS结合试验，相对于μ和δ阿片受体，对κ的选择性是645倍和> 8100倍。计算出的log BB和CNS（中枢神经系统）多参数优化（MPO）和低分子量值都预示着12个会穿透大脑，并且在大鼠体内的药代动力学研究表明，确实有12个会穿透大脑。
• [EN] TETRAHYDROISOQUINOLINE KAPPA OPIOID ANTAGONISTS<br/>[FR] ANTAGONISTES OPIOÏDES KAPPA DE TÉTRAHYDROISOQUINOLINE
  申请人：RES TRIANGLE INST

  公开号：WO2018053222A8

  公开（公告）日：2018-04-26
• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of (3<i>R</i>)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-<i>N</i>-[(1<i>S</i>)-1-[[(3<i>R</i>,4<i>R</i>)-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl]methyl]-2-methylpropyl]-3-isoquinolinecarboxamide (JDTic) Analogues: In Vitro Pharmacology and ADME Profile
  作者：Chad M. Kormos、Moses G. Gichinga、Rangan Maitra、Scott P. Runyon、James B. Thomas、Lawrence E. Brieaddy、S. Wayne Mascarella、Hernán A. Navarro、F. Ivy Carroll

  DOI：10.1021/jm5008177

  日期：2014.9.11

  JDTic analogues 4-15 which have the hydroxyl groups replaced with other groups were synthesized and their in vitro efficacy at the μ, δ, and κ opioid receptors determined and compared to JDTic using [(35)S]GTPγS assays. Compounds 4, 5, 6, 13, 14, and 15 had Ke = 0.024, 0.01, 0.039, 0.02, 0.11, and 0.041 nM compared to the Ke = 0.02 nM for JDTic at the κ receptor and were highly selective for the κ receptor relative to the μ and δ opioid receptors. Unexpectedly, replacement of the 3-hydroxyl substituent of the 4-(3-hydroxyphenyl) group of JDTic with a H, F, or Cl substituent leads to potent and selective KOR antagonists. In vitro studies to determine various ADME properties combined with calculated TPSA, clogP, and logBB values suggests that the potent and selective κ opioid receptors 4, 5, 13, and 14 deserve consideration for further development toward potential drugs for CNS disorders.
• US7157463B2
  申请人：——

  公开号：US7157463B2

  公开（公告）日：2007-01-02