χ-conotoxin mrIa

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机聚合物 - 多肽
• 英文名称: χ-conotoxin mrIa
• 英文别名: chi-conotoxin MrIA；NGVCCGYKLCHOC, cyclic (4→13),(5→10)-bis(disulfide) (O = hydroxyproline)；H-Asn-Gly-Val-Cys(1)-Cys(2)-Gly-Tyr-Lys-Leu-Cys(2)-His-Hyp-Cys(1)-OH；(1R,4S,8R,10S,13R,18R,21R,27S,30S,33S)-30-(4-aminobutyl)-18-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2,4-diamino-4-oxobutanoyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-8-hydroxy-27-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-33-(2-methylpropyl)-2,5,11,19,22,25,28,31,34-nonaoxo-15,16,37,38-tetrathia-3,6,12,20,23,26,29,32,35-nonazatricyclo[19.14.4.06,10]nonatriacontane-13-carboxylic acid
• 化学式: C₅₇H₈₅N₁₇O₁₇S₄
• 分子量: 1408.67
• InChiKey: MLQKNFBXQZTRNM-AMVDFXKXSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -6.5
• 重原子数：
  95
• 可旋转键数：
  20
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  643
• 氢给体数：
  18
• 氢受体数：
  24

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  NGVCCGYKLCHOC (O = hydroxyproline) 在 L-半胱氨酸 、 L-胱氨酸 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 χ-conotoxin mrIa
  参考文献：
  名称：

  High-throughput production of two disulphide-bridge toxins

  摘要：

  使用36种属于两个二硫键毒素的四个不同家族的毒素，开发了一种快速高效的生产方法，与高通量筛选兼容。最终的毒素通过HPLC共沉淀、CD和药理学研究进行了表征。

  DOI：

  10.1039/c4cc02679a

文献信息

• χ-Conopeptide Pharmacophore Development: Toward a Novel Class of Norepinephrine Transporter Inhibitor (Xen2174) for Pain
  作者：Andreas Brust、Elka Palant、Daniel E. Croker、Barbara Colless、Roger Drinkwater、Brad Patterson、Christina I. Schroeder、David Wilson、Carsten K. Nielsen、Maree T. Smith、Dianne Alewood、Paul F. Alewood、Richard J. Lewis

  DOI：10.1021/jm9003413

  日期：2009.11.26

  Norepinephrine (NE) amplifies the strength of descending pain inhibition, giving inhibitors of spinal NET clinical utility in the management of pain. χ-MrIA isolated from the venom of a predatory marine snail noncompetitively inhibits NET and reverses allodynia in rat models of neuropathic pain. An analogue of χ-MrIA has been found to be a suitable drug candidate. On the basis of the NMR solution structure

  去甲肾上腺素（NE）增强了向下疼痛抑制的强度，使脊髓NET抑制剂在疼痛控制中具有临床应用价值。从掠食性海洋蜗牛毒液中分离得到的χ-MrIA非竞争性抑制NET并逆转神经性疼痛大鼠模型的异常性疼痛。已经发现χ-MrIA的类似物是合适的候选药物。基于该相关肽，Xen2174（3）的NMR溶液结构以及类似物的构效关系，提出了3与NET的变构结合的药效团模型。如图所示3NET主要通过第一个环中的氨基酸与NET相互作用，形成紧密的反向旋转，以允许与NET高亲和力相互作用的方向呈现氨基酸Tyr7，Lys8和Leu9。第二环与转运蛋白内的大疏水口袋相互作用。基于药效基团的类似物证明了支持所提出模型的活性。基于改善的化学稳定性和广泛的治疗指数，选择了3种药物进行进一步开发，目前处于II期临床试验中。