(S)-5-guanidino-2-[(3-{5-[2-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl]-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonylamino}thiophene-2-carbonyl)amino]pentanoic acid | 1268617-89-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: (S)-5-guanidino-2-[(3-{5-[2-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl]-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonylamino}thiophene-2-carbonyl)amino]pentanoic acid
• 英文别名: (2S)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[3-[[5-[2-[(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)methyl]phenyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl]sulfonylamino]thiophene-2-carbonyl]amino]pentanoic acid
• CAS: 1268617-89-5
• 化学式: C₃₅H₄₅N₇O₇S₂
• 分子量: 739.917
• InChiKey: REDDAGLFCNGOMV-LJAQVGFWSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.5
• 重原子数：
  51
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  239
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (S)-2-{[3-(5-bromo-2,3-dihydro-benzofuran-7-sulfonylamino)-thiophene-2-carbonyl]-amino}-5-(2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-sulfonyl-guanidino)-pentanoic acid 在 四(三苯基膦)钯 、 溶剂黄146 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 19.17h， 生成 (S)-5-guanidino-2-[(3-{5-[2-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl]-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonylamino}thiophene-2-carbonyl)amino]pentanoic acid
  参考文献：
  名称：

  小分子 Neuropilin-1 拮抗剂通过减少调节性 T 细胞中转化生长因子 β (TGFβ) 的产生，将抗血管生成和抗肿瘤活性与免疫调节相结合。

  摘要：

  我们报告了一些有效的小分子神经纤维蛋白-1 (NRP1) 拮抗剂的设计、合成和生物学评价。NRP1 与对肿瘤的免疫反应有关，特别是在 Treg 细胞的脆性中，这是 PD1 检查点阻断所必需的。这些化合物的设计基于先前确定的化合物 EG00229。这些分子的设计由 X 射线晶体结构提供信息和支持。化合物 1 (EG01377) 被鉴定为具有适合进一步研究的特性。然后在几个体外试验中测试了化合物 1，并显示其具有抗血管生成、抗迁移和抗肿瘤作用。值得注意的是，1 被证明对 NRP1 的选择性高于密切相关的蛋白质 NRP2。在纯化的 Nrp1+、FoxP3+ 和 CD25+ 小鼠 Treg 群中，1能够阻断胶质瘤条件培养基诱导的TGFβ产生增加。小分子 NRP1 拮抗剂的这种全面表征为未来的体内研究奠定了基础。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00210

文献信息

• NP-1 Antagonists and Their Therapeutic Use
  申请人：Crawshaw Melanie Jayne

  公开号：US20120201749A1

  公开（公告）日：2012-08-09

  Compounds of formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: W is arylene, heteroarylene or formula (a) each L is independently alkylene, alkenylene, alkynylene, a direct bond, arylene, cycloalkylene, alkylene-arylene, alkylene-C═O or —C═O; each X is independently an N-containing heteroarylene, N-containing cycloalkylene or NR; Y is N-containing heteroaryl, N-containing cycloalkyl, NR 2 , OR 1 , CN or CO 2 R; Z 1 is formula (b); are useful in therapy, particularly in the therapy of neurodegeneration and cancer.

  式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中: W为芳基，杂芳基或式(a)；每个L独立地为烷基，烯烃基，炔基，直接键，芳基，环烷基，烷基-芳基，烷基-C═O或-C═O；每个X独立地为含N的杂芳基，含N的环烷基或NR；Y为含N的杂芳基，含N的环烷基，NR2，OR1，CN或CO2R；Z1为式(b)。这些化合物在治疗中有用，特别是在神经退行性和癌症治疗中。
• Small Molecule Neuropilin-1 Antagonists Combine Antiangiogenic and Antitumor Activity with Immune Modulation through Reduction of Transforming Growth Factor Beta (TGFβ) Production in Regulatory T-Cells
  作者：Jonathan Powell、Filipa Mota、David Steadman、Christelle Soudy、Jeremy T. Miyauchi、Stuart Crosby、Ashley Jarvis、Tifelle Reisinger、Natalie Winfield、Graham Evans、Aled Finniear、Tamas Yelland、Yi-Tai Chou、A.W. Edith Chan、Andrew O’Leary、Lili Cheng、Dan Liu、Constantina Fotinou、Carla Milagre、John F. Martin、Haiyan Jia、Paul Frankel、Snezana Djordjevic、Stella E. Tsirka、Ian C Zachary、David L. Selwood

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00210

  日期：2018.5.10

  We report the design, synthesis, and biological evaluation of some potent small-molecule neuropilin-1 (NRP1) antagonists. NRP1 is implicated in the immune response to tumors, particularly in Treg cell fragility, required for PD1 checkpoint blockade. The design of these compounds was based on a previously identified compound EG00229. The design of these molecules was informed and supported by X-ray

  我们报告了一些有效的小分子神经纤维蛋白-1 (NRP1) 拮抗剂的设计、合成和生物学评价。NRP1 与对肿瘤的免疫反应有关，特别是在 Treg 细胞的脆性中，这是 PD1 检查点阻断所必需的。这些化合物的设计基于先前确定的化合物 EG00229。这些分子的设计由 X 射线晶体结构提供信息和支持。化合物 1 (EG01377) 被鉴定为具有适合进一步研究的特性。然后在几个体外试验中测试了化合物 1，并显示其具有抗血管生成、抗迁移和抗肿瘤作用。值得注意的是，1 被证明对 NRP1 的选择性高于密切相关的蛋白质 NRP2。在纯化的 Nrp1+、FoxP3+ 和 CD25+ 小鼠 Treg 群中，1能够阻断胶质瘤条件培养基诱导的TGFβ产生增加。小分子 NRP1 拮抗剂的这种全面表征为未来的体内研究奠定了基础。