2-amino-7,7-dimethyl-4-oxo-3,4,7,8-tetrahydropteridine-6-carboxylic acid | 1352544-33-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 蝶啶及其衍生物
• 英文名称: 2-amino-7,7-dimethyl-4-oxo-3,4,7,8-tetrahydropteridine-6-carboxylic acid
• 英文别名: 6-carboxy-7,7-dimethyl-7,8-dihydropterin；2-Amino-7,7-dimethyl-4-oxo-3,8-dihydropteridine-6-carboxylic acid；2-amino-7,7-dimethyl-4-oxo-3,8-dihydropteridine-6-carboxylic acid
• CAS: 1352544-33-2
• 化学式: C₉H₁₁N₅O₃
• 分子量: 237.218
• InChiKey: QISWSSMXRSXKIJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.1
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  129
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-amino-7,7-dimethyl-4-oxo-3,4,7,8-tetrahydropteridine-6-carboxylic acid 、 diethyl (((2-((((2S,3S,4R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methyl)thio)ethyl)(2-aminoethyl)amino)methyl)phosphonate 在 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 生成 diethyl (((2-(2-amino-7,7-dimethyl-4-oxo-3,4,7,8-tetrahydropteridine-6-carboxamido)ethyl)(2-((((2S,3S,4R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methyl)thio)ethyl)amino)methyl)phosphonate
  参考文献：
  名称：

  [EN] HPPK INHIBITORS USEFUL AS ANTIBACTERIAL AGENTS
  [FR] INHIBITEURS DE HPPK UTILES EN TANT QU'AGENTS ANTIBACTÉRIENS

  摘要：

  该披露提供了一种 Formula I 的嘌呤-喹啉化合物，这些化合物是 HPPK 的新型抑制剂，HPPK 是叶酸生物合成中一个关键步骤的激酶。变量，例如 A1-A3、R1-R4、B1-B2 和 L1 在该披露中有定义。这些嘌呤-喹啉抑制剂与 HPPK 结合具有高亲和力和特异性。还提供了含有 HPPK 抑制剂的药物组合物以及使用该披露中的一个或多个 HPPK 抑制剂治疗患者细菌感染的方法。

  公开号：

  WO2018071531A1
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-4-(1',1'-二甲基丙酮基)氨基-6-羟基-5-硝基嘧啶 在 sodium dithionite 、 水 、 溴 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 2-amino-7,7-dimethyl-4-oxo-3,4,7,8-tetrahydropteridine-6-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  [EN] HPPK INHIBITORS USEFUL AS ANTIBACTERIAL AGENTS
  [FR] INHIBITEURS DE HPPK UTILES EN TANT QU'AGENTS ANTIBACTÉRIENS

  摘要：

  该披露提供了一种 Formula I 的嘌呤-喹啉化合物，这些化合物是 HPPK 的新型抑制剂，HPPK 是叶酸生物合成中一个关键步骤的激酶。变量，例如 A1-A3、R1-R4、B1-B2 和 L1 在该披露中有定义。这些嘌呤-喹啉抑制剂与 HPPK 结合具有高亲和力和特异性。还提供了含有 HPPK 抑制剂的药物组合物以及使用该披露中的一个或多个 HPPK 抑制剂治疗患者细菌感染的方法。

  公开号：

  WO2018071531A1

文献信息

• Bisubstrate analogue inhibitors of 6-hydroxymethyl-7,8-dihydropterin pyrophosphokinase: New design with improved properties
  作者：Genbin Shi、Gary Shaw、Yu-He Liang、Priadarsini Subburaman、Yue Li、Yan Wu、Honggao Yan、Xinhua Ji

  DOI：10.1016/j.bmc.2011.11.032

  日期：2012.1

  6-Hydroxymethyl-7,8-dihydropterin pyrophosphokinase (HPPK), a key enzyme in the folate biosynthetic pathway, catalyzes the pyrophosphoryl transfer from ATP to 6-hydroxymethyl-7,8-dihydropterin. The enzyme is essential for microorganisms, is absent from humans, and is not the target for any existing antibiotics. Therefore, HPPK is an attractive target for developing novel antimicrobial agents. Previously

  6-羟甲基-7,8-二氢蝶呤焦磷酸激酶 (HPPK) 是叶酸生物合成途径中的关键酶，可催化焦磷酰从 ATP 转移到 6-羟甲基-7,8-二氢蝶呤。这种酶是微生物所必需的，人类不存在，也不是任何现有抗生素的目标。因此，HPPK 是开发新型抗菌剂的有吸引力的目标。此前，我们表征了 HPPK 催化焦磷酰基转移的反应轨迹，并通过 2、3 或 4 个磷酸基团将 6-羟甲基蝶呤与腺苷连接，合成了一系列该酶的双底物类似物抑制剂。在这里，我们报告了新一代的双底物类似物抑制剂。为了改善此类抑制剂的蛋白质结合和接头特性，我们已将蝶呤部分替换为 7,7-二甲基-7，8-二氢蝶呤和磷酸桥与哌啶连接的硫醚。我们已经合成了新的抑制剂，测量了它们的K d和IC 50值，确定了它们与HPPK 复合物的晶体结构，并建立了它们的构效关系。6-羧酸乙酯-7,7-二甲基-7,8-二氢蝶呤，我们最近开发的一种新型中间体，用于在 7
• Dual-Target Inhibitors of the Folate Pathway Inhibit Intrinsically Trimethoprim-Resistant DfrB Dihydrofolate Reductases
  作者：Jacynthe L. Toulouse、Genbin Shi、Claudèle Lemay-St-Denis、Maximilian C. C. J. C. Ebert、Daniel Deon、Marc Gagnon、Edward Ruediger、Kévin Saint-Jacques、Delphine Forge、Jean Jacques Vanden Eynde、Anne Marinier、Xinhua Ji、Joelle N. Pelletier

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.0c00393

  日期：2020.11.12

  consistent with TMP resistance. We investigate their inhibition with known and novel bisubstrate inhibitors of 6-hydroxymethyl-7,8-dihydropterin pyrophosphokinase (HPPK). Importantly, all are inhibited by the HPPK inhibitors, making these molecules dual-target inhibitors of two folate pathway enzymes that are strictly microbial.

  甲氧苄啶 (TMP) 被广泛用于治疗人类和牲畜的感染，加速了 TMP 耐药性的发生。新出现的且很大程度上未被追踪的 II 型二氢叶酸还原酶 (DfrBs) 本质上是 TMP 抗性质粒携带的 Dfrs，在结构和进化上与染色体 Dfrs 无关。我们报告了已知 DfrB 家族成员的动力学特征。它们的动力学常数是守恒的，并且都不受 TMP 的抑制，这与 TMP 抗性一致。我们研究了它们对 6-羟甲基-7,8-二氢蝶呤焦磷酸激酶 (HPPK) 的已知和新型双底物抑制剂的抑制作用。重要的是，所有这些都被 HPPK 抑制剂抑制，使这些分子成为两种严格微生物的叶酸途径酶的双重目标抑制剂。
• Bisubstrate inhibitors of 6-hydroxymethyl-7,8-dihydropterin pyrophosphokinase: Transition state analogs for high affinity binding
  作者：Genbin Shi、Gary X. Shaw、Fengxia Zhu、Sergey G. Tarasov、Xinhua Ji

  DOI：10.1016/j.bmc.2020.115847

  日期：2021.1

  third-generation inhibitors designed based on the piperidine-containing inhibitor, mimicking the transition state. We synthesized two such inhibitors, characterized their protein-binding and enzyme inhibition properties, and determined their crystal structures in complex with HPPK, advancing the development of such bisubstrate analog inhibitors.

  6-羟甲基-7,8-二氢蝶呤焦磷酸激酶 (HPPK) 是叶酸生物合成途径中的关键酶。它催化焦​​磷酸从 ATP 转移到 6-羟甲基-7,8-二氢蝶呤 (HP)。HPPK 对微生物至关重要，但在哺乳动物中不存在；因此，它是开发新型抗菌剂的一个有吸引力的目标。此前，我们基于对HPPK结构和机制的研究，通过磷酸基团将6-羟甲基蝶呤与腺苷连接，创建了第一代双底物抑制剂，并通过用含有哌啶的连接取代磷酸桥，开发了第二代抑制剂部分。在这里，我们报告了基于含哌啶抑制剂设计的第三代抑制剂，模仿过渡态。我们合成了两种此类抑制剂，表征了它们的蛋白质结合和酶抑制特性，并确定了它们与 HPPK 复合物的晶体结构，从而推进了此类双底物类似物抑制剂的开发。
• LINKED PURINE PTERIN HPPK INHIBITORS USEFUL AS ANTIBACTERIAL AGENTS
  申请人：Shi Genbin

  公开号：US20130172285A1

  公开（公告）日：2013-07-04

  The disclosure provides linked purine pterin compounds and analogues thereof that are novel HPPK inhibitors. The HPPK inhibitors described herein are compounds and the pharmaceutically acceptable salts thereof of general Formula I The variables, e.g. A 1 to A 3 , R 1 to R 4 , L 1 , L 2 , B 1 , and B 2 are described herein. Compounds and salts of Formula I bind to HPPK with high affinity and specificity. Pharmaceutical compositions containing an HPPK inhibitor of Formula I and methods of treating a bacterial infection in a patient by providing one or more HPPK inhibitors of Formula I to the patient are also provided. Processes and intermediates useful for preparing compounds of Formula I are also provided. Methods of using the disclosed compounds to guide the development of additional novel anti-bacterial agents are also provided.

  本发明提供了新型HPPK抑制剂，其为连接嘌呤和黄素化合物及其类似物。本发明所述的HPPK抑制剂是通式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中变量如A1到A3、R1到R4、L1、L2、B1和B2在此处描述。通式I的化合物和盐具有与HPPK的高亲和力和特异性结合。本发明还提供了含有通式I的HPPK抑制剂的药物组合物以及通过向患者提供一种或多种通式I的HPPK抑制剂治疗细菌感染的方法。本发明还提供了用于制备通式I化合物的有用过程和中间体。本发明还提供了使用所披露的化合物来引导开发其他新型抗菌剂的方法。
• HPPK inhibitors useful as antibacterial agents
  申请人：THE UNITED STATES OF AMERICA, AS REPRESENTED BY THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES

  公开号：US11091509B2

  公开（公告）日：2021-08-17

  The disclosure provides linked purine pterin compounds of Formula I that are novel inhibitors of HPPK, a kinase responsible for an essential step in the biosynthesis of folic acid. (Formula I) The variables, e.g., A1-A3, R1-R4, B1-B2, and L1 are defined in the disclosure. These linked purine pterin inhibitors bind to HPPK with high affinity and specificity. Pharmaceutical compositions containing the HPPK inhibitors and methods of treating a bacterial infection in a patient with one or more of the HPPK inhibitors of the disclosure are also provided.

  本公开提供了式 I 的连接嘌呤蝶呤化合物，它们是 HPPK 的新型抑制剂，HPPK 是一种激酶，负责叶酸生物合成过程中的一个重要步骤。(式 I）中定义了变量，如 A1-A3、R1-R4、B1-B2 和 L1。这些连接的嘌呤蝶呤抑制剂能以高亲和力和特异性与 HPPK 结合。还提供了含有 HPPK 抑制剂的药物组合物，以及用一种或多种本公开的 HPPK 抑制剂治疗患者细菌感染的方法。