(R)-6-amino-1-ethyl-4-methylhexahydro-1,4-diazepine | 187480-19-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂卓
• 英文名称: (R)-6-amino-1-ethyl-4-methylhexahydro-1,4-diazepine
• 英文别名: (R)-6-amino-1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepine；(6R)-1-ethyl-4-methyl-1,4-diazepan-6-amine
• CAS: 187480-19-9
• 化学式: C₈H₁₉N₃
• 分子量: 157.259
• InChiKey: YOLICKCHXYIAFN-MRVPVSSYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.4
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  32.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanate 、 (R)-6-amino-1-ethyl-4-methylhexahydro-1,4-diazepine 在 三乙胺 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 0.27h， 生成 1-[(R)-1-ethyl-4-methylhexahydro-1,4-diazepin-6-yl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiourea
  参考文献：
  名称：

  (R)-6-Amino-1-ethyl-4-methylhexahydro-1,4-二氮杂的合成路线的工艺开发

  摘要：

  光学活性 (R)-6-amino-1-ethyl-4-methylhexahydro-1,4-diazepine (1) 是一种新型强效多巴胺（D2 和 D3）和 5-HT3 受体拮抗剂 AS- 8112，这是一种临床候选药物，有望成为一种广泛的止吐剂。进行了从 N-Cbz- 和 N-Ts-l-丝氨酸甲酯合成光学活性胺 1 的有效合成路线的工艺开发。在两个潜在的放大工艺中，选择了 N-Ts-l-丝氨酸甲酯 (21) 的路线，因为它具有更好的总产率（7 步的产率 > 30%）和处理。通过关键中间体 N-Ts-氮丙啶 23 与 EtNH2 的反应和连续的 LiAlH4 还原而不消旋化，制备了具有高纯度 (>99.5% ee) 的光学活性胺 1。

  DOI：

  10.1021/op010068e
• 作为产物：
  描述：

  (R)-N-[1-ethyl-4-methylhexahydro-1,4-diazepin-6-yl]-1H-indazole-3-carboxamide 在 盐酸 作用下， 反应 8.0h， 以100%的产率得到(R)-6-amino-1-ethyl-4-methylhexahydro-1,4-diazepine
  参考文献：
  名称：

  4-氨基-5-氯-N-（1,4-二烷基六氢-1,4-二氮杂-6-6基）-2-甲氧基苯甲酰胺衍生物，新型有效的5-羟色胺5-HT3和多巴胺D2的合成及构效关系受体双重拮抗剂。

  摘要：

  为了寻找作为潜在的广泛止吐药的多巴胺D2和5-羟色胺5-HT3受体双重拮抗剂，从4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸衍生物和6-氨基-1,4-制备了许多苯甲酰胺。分别使用大鼠脑突触膜和大鼠皮质膜评估二烷基六氢-1,4-二氮杂卓对多巴胺D2和5-羟色胺5-HT3受体的结合亲和力。从多巴胺D2受体的体外受体结合和体内生物学分析结果中，选择1-乙基-4-甲基六氢-1,4-二氮杂环作为最佳胺部分。在氮原子上的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基基团的4-位引入一个甲基和/或在5-位取代基的修饰引起多巴胺D2受体结合的显着增加亲和力以及有效的5-HT3受体结合亲和力。在这些化合物中，5-氯-N-（1-乙基-4-甲基六氢-1,4-二氮杂-6-基）-2-甲氧基-4-甲基氨基苯甲酰胺（82），5-溴（110）和5 -碘（112）类似物对多巴胺D2受体的亲和力比对甲氧氯普胺的亲和力要高得多（IC50 = 17

  DOI：

  10.1248/cpb.50.941

文献信息

• A novel series of N-(hexahydr-1,4-diazepin-6-yl) and N-(hexahydroazepin-3-yl)benzamides with high affinity for 5-HT3 and dopamine D2 receptors
  作者：Yoshimi Hirokawa、Toshiya Morie、Hiroshi Yamazaki、Naoyuki Yoshida、Shiro Kato

  DOI：10.1016/s0960-894x(98)00078-x

  日期：1998.3

  A novel series of benzamides with a hexahydro-1,4-diazepine or hexahydroazepine ring in the amine moiety were prepared, and their binding affinities for 5-HT3 and dopamine D2 receptors were evaluated. The R isomer of the 1-ethyl-4-methylhexahydro-1,4-diazepinylbenzamide (R)-22 had potent affinity for both receptors. The R-enantiomer of the corresponding 1-ethylhexahydroazepinylbenzamide 28 showed potent

  制备了在胺部分具有六氢-1,4-二氮杂或六氢氮杂pine环的一系列新型苯甲酰胺，并评估了它们对5-HT3和多巴胺D2受体的结合亲和力。1-乙基-4-甲基六氢-1,4-二氮杂吡啶基苯甲酰胺（R）-22的R异构体对两种受体均具有强大的亲和力。相应的1-乙基六氢氮杂吡啶基苯甲酰胺28的R-对映异构体显示出对多巴胺D2受体的有效亲和力，而对5-HT3受体的亲和力降低，而S异构体是有效且选择性的5-HT3受体拮抗剂。
• (R)-5-bromo-N-(1-ethyl-4-methylhexahydr
  申请人：Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：US05945415A1

  公开（公告）日：1999-08-31

  This invention discloses a compound which is expressed by formula (I) below: ##STR1## or physiologically acceptable acid addition salts thereof. The claimed compound exhibits excellent antiemetic effect based on its potent serotonin S.sub.3 and dopamine D.sub.2 receptor antagonistic activities, and is useful for treatment or prophylaxis of various gastrointestinal symptoms which are associated with various diseases and drug administration.

  本发明揭示了一种由以下公式（I）表示的化合物：##STR1##或其生理上可接受的酸盐。所述化合物具有出色的抗恶心作用，基于其强效的5-羟色胺S.sub.3受体和多巴胺D.sub.2受体拮抗活性，并且可用于治疗或预防与各种疾病和药物使用相关的各种胃肠症状。
• Synthesis and Structure−Affinity Relationships of Novel <i>N</i>-(1-Ethyl-4-methylhexahydro-1,4-diazepin-6-yl)pyridine-3-carboxamides with Potent Serotonin 5-HT₃ and Dopamine D₂ Receptor Antagonistic Activity
  作者：Yoshimi Hirokawa、Iwao Fujiwara、Kenji Suzuki、Hiroshi Harada、Takashi Yoshikawa、Naoyuki Yoshida、Shiro Kato

  DOI：10.1021/jm020270n

  日期：2003.2.1

  dopamine D(2) receptor while keeping a potent serotonin 5-HT(3) receptor binding affinity. As a result of structure-affinity relationships, the 5-bromo-2-methoxy-6-methylaminopyridine-3-carboxamide 53 was selected as the most promising product showing a high binding affinity for both receptors. Compound 53 affinity for the dopamine D(2) and serotonin 5-HT(3) receptors was much more potent than that of

  制备了由相应的苯甲酰胺5衍生的N-（1-乙基-4-甲基六氢-1,4-二氮杂-6-6-基）吡啶-3-甲酰胺的结构原始系列，并评估了其对多巴胺D（ 2）和分别使用大鼠纹状体和大鼠皮质膜的血清素5-HT（3）受体。许多合成的吡啶-3-羧酰胺对5-羟色胺5-HT（3）受体具有纳摩尔结合亲和力，对多巴胺D（2）受体具有中等至高结合亲和力。在吡啶环的5-位和6-位上分别引入更具亲脂性的溴原子和甲基氨基，增强了对多巴胺D（2）受体的亲和力，同时保持了强大的5-羟色胺5-HT（3）受体结合亲和力。由于结构相似性关系，选择5-溴-2-甲氧基-6-甲基氨基吡啶-3-羧酰胺53作为最有前途的产品，该产品对两种受体都具有高结合亲和力。化合物53对多巴胺D（2）和5-羟色胺5-HT（3）受体的亲和力比甲氧氯普胺（多巴胺D（2）受体； 23.3 nM对444 nM，5-羟色胺5-HT（3）受体的亲和力强得多。 0.97
• (R)-5-BROMO-N-(1-ETHYL-4-METHYLHEXAHYDRO-1H-1,4-DIAZEPIN-6-YL)-2-METHOXY-6-METHYLAMINO-3-PYRIDINE-CARBOXAMIDE, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME
  申请人：DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：EP0855397A1

  公开（公告）日：1998-07-29

  This invention discloses a compound which is expressed by formula (I) below: or physiologically acceptable acid addition salts thereof. The claimed compound exhibits excellent antiemetic effect based on its potent serotonin S3 and dopamine D2 receptor antagonistic activities, and is useful for treatment or prophylaxis of various gastrointestinal symptoms which are associated with various diseases and drug administration.

  本发明公开了一种由下式（I）表示的化合物： 或其生理上可接受的酸加成盐。 该化合物具有强效的血清素 S3 和多巴胺 D2 受体拮抗活性，因此具有良好的止吐效果，可用于治疗或预防与各种疾病和用药相关的各种胃肠道症状。
• Synthesis of N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1,4-diazepin-6-yl)nicotinamides and their affinities for 5-HT3 and dopamine D2 receptors
  作者：Yoshimi Hirokawa、Naoyuki Yoshida、Shiro Kato

  DOI：10.1016/s0960-894x(98)00258-3

  日期：1998.6

  A series of N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1,4-diazepin-6-yl) derivatives were prepared and evaluated for their binding to 5-HT3 and dopamine D-2 receptors. Among them, the 5-bromo-2-methoxy-6-methylaminonicotinamide 16 and its (R)-isomer were found to have potent affinities for both receptors. The affinities of(R)-16 for 5-HT3 and dopamine D-2 receptors are approximately 3-fold higher than those of the corresponding benzamide (R)-1 (IC50:1.1 and 12 nM vs. 2.9 and 35 nM, respectively). (C) 1998 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.