(R)-1-(4-((2-methyloxiran-2-yl)-methoxy)phenyl)-4-(4-(trifluoro-methoxy)phenoxy)piperidine | 1083099-35-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: (R)-1-(4-((2-methyloxiran-2-yl)-methoxy)phenyl)-4-(4-(trifluoro-methoxy)phenoxy)piperidine
• 英文别名: (R)-1-[4-(2,3-epoxy-2-methylpropoxy)phenyl]-4-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]piperidine；1-[4-[[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]methoxy]phenyl]-4-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]piperidine
• CAS: 1083099-35-7
• 化学式: C₂₂H₂₄F₃NO₄
• 分子量: 423.432
• InChiKey: GSWKAUPDNWHGDX-NRFANRHFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.3
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  43.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-1-(4-((2-methyloxiran-2-yl)-methoxy)phenyl)-4-(4-(trifluoro-methoxy)phenoxy)piperidine 在 sodium azide 、 氯化铵 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 16.0h， 以98%的产率得到(R)-1-azido-2-methyl-3-(4-(4-(4-trifluoromethoxy-phenoxy)-piperidin-1-yl)-phenoxy)-propan-2-ol
  参考文献：
  名称：

  新型抗结核药物Delamanid在人血浆中的代谢机制。

  摘要：

  使用血浆和纯化的人和动物蛋白制剂在体外研究了地拉曼尼（OPC-67683，Deltyba）的代谢，这是一种耐多药结核病的新型治疗方法。通过在37°C下测试的所有物种的血浆中孵育，德拉曼尼德迅速降解，半衰期值（小时）为0.64（人），0.84（狗），0.87（兔子），1.90（小鼠）和3.54（鼠）。血浆中的主要代谢物（R）-2-氨基-4,5-二氢恶唑衍生物（M1）通过裂解6-硝基-2,3-二氢咪唑并（2,1-b）恶唑部分而形成德拉曼尼德。M1的形成速率随温度（0-37°C）和pH（6.0-8.0）的增加而增加。在血浆滤液中Delamanid未转化为M1，其截留分子量为30 kDa，这表明生物转化是由较高分子量的血浆蛋白介导的。当将德拉曼尼德在通过凝胶过滤色谱分离的血浆蛋白级分中孵育时，在由白蛋白，γ-球蛋白和α1-酸糖蛋白组成的级分中观察到M1。在这些蛋白质的纯制品中，只有人血清白蛋白（H

  DOI：

  10.1124/dmd.115.064550
• 作为产物：
  描述：

  (R)-3-(4-bromophenoxy)-2-methylpropane-1,2-diol 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 2-二叔丁基磷-2-(N,N-二甲氨基)联苯 三正丁胺 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 potassium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 乙酸乙酯 、 xylene 为溶剂， 反应 21.83h， 生成 (R)-1-(4-((2-methyloxiran-2-yl)-methoxy)phenyl)-4-(4-(trifluoro-methoxy)phenoxy)piperidine
  参考文献：
  名称：

  [EN] SYNTHETIC INTERMEDIATE OF OXAZOLE COMPOUND AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME
  [FR] INTERMÉDIAIRE SYNTHÉTIQUE D'UN COMPOSÉ OXAZOLE ET PROCÉDÉ DE PRODUCTION ASSOCIÉ

  摘要：

  本发明的目的是提供一种高产率生产噁唑化合物的方法。该目的可以通过由式（11）表示的化合物实现：其中R1是氢原子或较低的烷基基团；R2是在4-位被取代的1-哌啶基团，所述取代基选自（A1a）苯氧基在苯基上取代一个或多个卤素取代的较低烷氧基团，（A1b）苯氧基取代的较低烷基基团在苯基上取代一个或多个卤素取代的较低烷基基团，（A1c）苯基取代的较低烷氧基较低烷基基团在苯基上取代卤素，（A1d）苯基取代的较低烷基基团在苯基上取代一个或多个卤素取代的较低烷氧基团，（A1e）氨基取代的苯基取代一个或多个卤素取代的较低烷氧基团和较低烷基基团，以及（A1f）苯基取代的较低烷氧基团在苯基上取代一个或多个卤素取代的较低烷氧基团；n是1到6之间的整数；X3是有机磺酰氧基团。

  公开号：

  WO2011093529A1

文献信息

• Pharmacokinetics and Metabolism of Delamanid, a Novel Anti-Tuberculosis Drug, in Animals and Humans: Importance of Albumin Metabolism In Vivo
  作者：Katsunori Sasahara、Yoshihiko Shimokawa、Yukihiro Hirao、Noriyuki Koyama、Kazuyoshi Kitano、Masakazu Shibata、Ken Umehara

  DOI：10.1124/dmd.115.064527

  日期：2015.8

  Delamanid, a new anti-tuberculosis drug, is metabolized to M1, a unique metabolite formed by cleavage of the 6-nitro-2,3-dihydroimidazo[2,1- b ] oxazole moiety, in plasma albumin in vitro. The metabolic activities in dogs and humans are higher than those in rodents. In this study, we characterized the pharmacokinetics and metabolism of delamanid in animals and humans. Eight metabolites (M1–M8) produced by cleavage of the imidazooxazole moiety of delamanid were identified in the plasma after repeated oral administration by liquid chromatography–mass spectrometry analysis. Delamanid was initially catalyzed to M1 and subsequently metabolized by three separate pathways, which suggested that M1 is a crucial starting point. The major pathway in humans was hydroxylation of the oxazole moiety of M1 to form M2 and then successive oxidation to the ketone form (M3) mainly by CYP3A4. M1 had the highest exposure among the eight metabolites after repeated oral dosing in humans, which indicated that M1 was the major metabolite. The overall metabolism of delamanid was qualitatively similar across nonclinical species and humans but was quantitatively different among the species. After repeated administration, the metabolites had much higher concentrations in dogs and humans than in rodents. The in vitro metabolic activity of albumin on delamanid probably caused the species differences observed. We determined that albumin metabolism is a key component of the pharmacokinetics and metabolism of delamanid. Nonhepatic formation of M1 and multiple separate pathways for metabolism of M1 suggest that clinically significant drug–drug interactions with delamanid and M1 are limited.

  德拉马尼是一种新型抗结核药物，在体外血浆白蛋白中被代谢为M1，这是一种通过切割6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]恶唑部分形成的独特代谢物。狗和人类的代谢活性高于啮齿动物。本研究对动物和人体内德拉马尼的药代动力学和代谢进行了特征分析。通过液相色谱-质谱分析，在反复口服给药后，在血浆中鉴定出由德拉马尼的咪唑并恶唑部分切割产生的八种代谢物（M1-M8）。德拉马尼最初被催化成M1，然后通过三条单独的途径进行代谢，这表明M1是一个关键的起始点。人类主要的代谢途径是对M1的恶唑部分进行羟化形成M2，然后主要由CYP3A4连续氧化成酮形式（M3）。在反复口服给药后，M1在八种代谢物中的暴露量最高，这表明M1是主要的代谢产物。德拉马尼的整体代谢在非临床物种和人类中在定性上相似，但在物种之间在定量上有所不同。反复给药后，狗和人体内的代谢物浓度远高于啮齿动物。白蛋白对德拉马尼的体外代谢活性可能是观察到的物种差异的原因。我们确定白蛋白代谢是德拉马尼药代动力学和代谢的关键组成部分。非肝脏形成M1和多条单独的代谢途径表明，德拉马尼和M1的临床显著药物-药物相互作用有限。
• A concise and sequential synthesis of the nitroimidazooxazole based drug, Delamanid and related compounds
  作者：Sumit Sharma、Radhika Anand、Pankaj Singh Cham、Sushil Raina、Ram. A. Vishwakarma、Parvinder Pal Singh

  DOI：10.1039/d0ra01662d

  日期：——

  etherification, Sharpless asymmetric dihydroxylation and epoxidation, which do not require any special/dry reaction conditions. The steps involved towards the synthesis of epoxide also worked nicely in gram scales. After the synthesis of epoxide 11, the synthesis of Delamanid was achieved by reaction with 2-bromo-4-nitroimidazole 12 with an overall yield of 27%. Similarly, anti-leishmanial lead candidate VL-2098

  已经开发了一种简洁、无保护基团和顺序的路线，用于合成基于硝基咪唑的 FDA 批准的耐多药抗结核药物 Delamanid 和抗利什曼原虫先导候选药物 VL-2098。该合成需要手性环氧化物（11和17）作为关键中间体。手性环氧化物11通过顺序反应级联即合成。，烯丙基化，选择性N-芳基化，Mitsunobu醚化，Sharpless不对称二羟基化和环氧化，不需要任何特殊/干燥的反应条件。环氧化物合成所涉及的步骤在克规模上也很有效。环氧化物11合成后，通过与2-溴-4-硝基咪唑12反应实现Delamanid的合成，总收率为27%。同样，抗利什曼原虫先导候选药物 VL-2098 也以 36% 的总产率合成。
• METHOD FOR PRODUCING 1-(4-HYDROXYPHENYL)-4-(4-TRIFLUOROMETHOXYPHENOXY)PIPERIDINE OR SALT THEREOF
  申请人：OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：US20180065931A1

  公开（公告）日：2018-03-08

  The present invention provides a method for producing 1-(4-hydroxyphenyl)-4-(4-trifluoromethoxyphenoxy)piperidine or a salt thereof, the method including the step of heating hydroquinone and 4-(4-trifluoromethoxyphenoxy)piperidine. This method can produce 1-(4-hydroxyphenyl)-4-(4-trifluoromethoxyphenoxy)piperidine or a salt thereof in an industrially advantageous manner.

  本发明提供了一种生产1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐的方法，包括加热氢醌和4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的步骤。该方法可以以工业优势的方式生产1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐。
• 一锅法制备Delamanid高纯度中间体的方法
  申请人：瑞阳制药有限公司

  公开号：CN108929317A

  公开（公告）日：2018-12-04

  本发明涉及一种一锅法制备Delamanid高纯度中间体的方法，属于化学医药技术领域。所述的制备方法，包括以下步骤：1.化合物I和化合物II在完成Buchwald‑Hartwig芳胺化反应后，经水洗分液后得到化合物III反应液；2.将氯化氢或含氯化氢的溶剂加入到化合物III反应液中得到化合物IV的反应液；3.在化合物IV的反应液中加入碱进行碱化处理；4.将化合物V加入到步骤3中的化合物IV中进行反应，反应后析晶得到化合物VI。本发明所提供的制备方法，科学合理，简单易行，降低了生产成本，同时极大提高了产品的纯度和收率。
• SYNTHETIC INTERMEDIATE OF OXAZOLE COMPOUND AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME
  申请人：Yamamoto Akihiro

  公开号：US20120302757A1

  公开（公告）日：2012-11-29

  An object of the present invention is to provide a method for producing an oxazole compound in a high yield. The object can be achieved by a compound represented by Formula (11): wherein R 1 is a hydrogen atom or lower-alkyl group; R 2 is a 1-piperidyl group substituted at the 4-position with a substituent selected from (A1a) a phenoxy group substituted on the phenyl moiety with one or more halogen-substituted lower-alkoxy groups, (A1b) a phenoxy-substituted lower-alkyl group substituted on the phenyl moiety with one or more halogen-substituted lower-alkyl groups, (A1c) a phenyl-substituted lower-alkoxy lower-alkyl group substituted on the phenyl moiety with halogen, (A1d) a phenyl-substituted lower-alkyl group substituted on the phenyl moiety with one or more halogen-substituted lower-alkoxy groups, (A1e) an amino group substituted with a phenyl group substituted with one or more halogen-substituted lower-alkoxy groups, and a lower-alkyl group, and (A1f) a phenyl-substituted lower-alkoxy group substituted on the phenyl moiety with one or more halogen-substituted lower-alkoxy groups; n is an integer from 1 to 6; and X 3 is an organic sulfonyloxy group.

  本发明的目的是提供一种高产率制备噁唑化合物的方法。该目的可以通过式（11）表示的化合物实现：其中R1是氢原子或低烷基基团；R2是在4-位被取代的1-哌啶基团，所述取代基被选择自（A1a）在苯基上取代一个或多个卤素取代低烷氧基的苯氧基，（A1b）在苯基上取代一个或多个卤素取代低烷基的苯氧基取代低烷基基团，（A1c）在苯基上取代卤素的苯基取代低烷氧基低烷基基团，（A1d）在苯基上取代一个或多个卤素取代低烷氧基的苯基取代低烷基基团，（A1e）取代有苯基的氨基取代一个或多个卤素取代低烷氧基的苯基和低烷基基团，以及（A1f）在苯基上取代一个或多个卤素取代低烷氧基的苯基取代低烷氧基基团；n是1到6的整数；X3是有机磺酰氧基团。