DM-6705 | 1202875-92-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: DM-6705
• 英文别名: (R)-5-methyl-5-(4-(4-(4-trifluoromethoxy-phenoxy)-piperidin-1-yl)-phenoxymethyl)-4,5-di-hydro-oxazol-2-ylamine；Delamanid metabolite M1；(5R)-5-methyl-5-[[4-[4-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-4H-1,3-oxazol-2-amine
• CAS: 1202875-92-0
• 化学式: C₂₃H₂₆F₃N₃O₄
• 分子量: 465.472
• InChiKey: YDAIKJSLITWSBP-JOCHJYFZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  78.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (R)-1-(4-((2-methyloxiran-2-yl)-methoxy)phenyl)-4-(4-(trifluoro-methoxy)phenoxy)piperidine 在 sodium azide 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 sodium acetate 、 氯化铵 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 水 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 22.0h， 生成 DM-6705
  参考文献：
  名称：

  Pharmacokinetics and Metabolism of Delamanid, a Novel Anti-Tuberculosis Drug, in Animals and Humans: Importance of Albumin Metabolism In Vivo

  摘要：

  德拉马尼是一种新型抗结核药物，在体外血浆白蛋白中被代谢为M1，这是一种通过切割6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]恶唑部分形成的独特代谢物。狗和人类的代谢活性高于啮齿动物。本研究对动物和人体内德拉马尼的药代动力学和代谢进行了特征分析。通过液相色谱-质谱分析，在反复口服给药后，在血浆中鉴定出由德拉马尼的咪唑并恶唑部分切割产生的八种代谢物（M1-M8）。德拉马尼最初被催化成M1，然后通过三条单独的途径进行代谢，这表明M1是一个关键的起始点。人类主要的代谢途径是对M1的恶唑部分进行羟化形成M2，然后主要由CYP3A4连续氧化成酮形式（M3）。在反复口服给药后，M1在八种代谢物中的暴露量最高，这表明M1是主要的代谢产物。德拉马尼的整体代谢在非临床物种和人类中在定性上相似，但在物种之间在定量上有所不同。反复给药后，狗和人体内的代谢物浓度远高于啮齿动物。白蛋白对德拉马尼的体外代谢活性可能是观察到的物种差异的原因。我们确定白蛋白代谢是德拉马尼药代动力学和代谢的关键组成部分。非肝脏形成M1和多条单独的代谢途径表明，德拉马尼和M1的临床显著药物-药物相互作用有限。

  DOI：

  10.1124/dmd.115.064527

文献信息

• Pharmacokinetics and Metabolism of Delamanid, a Novel Anti-Tuberculosis Drug, in Animals and Humans: Importance of Albumin Metabolism In Vivo
  作者：Katsunori Sasahara、Yoshihiko Shimokawa、Yukihiro Hirao、Noriyuki Koyama、Kazuyoshi Kitano、Masakazu Shibata、Ken Umehara

  DOI：10.1124/dmd.115.064527

  日期：2015.8

  Delamanid, a new anti-tuberculosis drug, is metabolized to M1, a unique metabolite formed by cleavage of the 6-nitro-2,3-dihydroimidazo[2,1- b ] oxazole moiety, in plasma albumin in vitro. The metabolic activities in dogs and humans are higher than those in rodents. In this study, we characterized the pharmacokinetics and metabolism of delamanid in animals and humans. Eight metabolites (M1–M8) produced by cleavage of the imidazooxazole moiety of delamanid were identified in the plasma after repeated oral administration by liquid chromatography–mass spectrometry analysis. Delamanid was initially catalyzed to M1 and subsequently metabolized by three separate pathways, which suggested that M1 is a crucial starting point. The major pathway in humans was hydroxylation of the oxazole moiety of M1 to form M2 and then successive oxidation to the ketone form (M3) mainly by CYP3A4. M1 had the highest exposure among the eight metabolites after repeated oral dosing in humans, which indicated that M1 was the major metabolite. The overall metabolism of delamanid was qualitatively similar across nonclinical species and humans but was quantitatively different among the species. After repeated administration, the metabolites had much higher concentrations in dogs and humans than in rodents. The in vitro metabolic activity of albumin on delamanid probably caused the species differences observed. We determined that albumin metabolism is a key component of the pharmacokinetics and metabolism of delamanid. Nonhepatic formation of M1 and multiple separate pathways for metabolism of M1 suggest that clinically significant drug–drug interactions with delamanid and M1 are limited.

  德拉马尼是一种新型抗结核药物，在体外血浆白蛋白中被代谢为M1，这是一种通过切割6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]恶唑部分形成的独特代谢物。狗和人类的代谢活性高于啮齿动物。本研究对动物和人体内德拉马尼的药代动力学和代谢进行了特征分析。通过液相色谱-质谱分析，在反复口服给药后，在血浆中鉴定出由德拉马尼的咪唑并恶唑部分切割产生的八种代谢物（M1-M8）。德拉马尼最初被催化成M1，然后通过三条单独的途径进行代谢，这表明M1是一个关键的起始点。人类主要的代谢途径是对M1的恶唑部分进行羟化形成M2，然后主要由CYP3A4连续氧化成酮形式（M3）。在反复口服给药后，M1在八种代谢物中的暴露量最高，这表明M1是主要的代谢产物。德拉马尼的整体代谢在非临床物种和人类中在定性上相似，但在物种之间在定量上有所不同。反复给药后，狗和人体内的代谢物浓度远高于啮齿动物。白蛋白对德拉马尼的体外代谢活性可能是观察到的物种差异的原因。我们确定白蛋白代谢是德拉马尼药代动力学和代谢的关键组成部分。非肝脏形成M1和多条单独的代谢途径表明，德拉马尼和M1的临床显著药物-药物相互作用有限。
• Metabolic Mechanism of Delamanid, a New Anti-Tuberculosis Drug, in Human Plasma
  作者：Yoshihiko Shimokawa、Katsunori Sasahara、Noriyuki Koyama、Kazuyoshi Kitano、Masakazu Shibata、Noriaki Yoda、Ken Umehara

  DOI：10.1124/dmd.115.064550

  日期：2015.8

  investigated in vitro using plasma and purified protein preparations from humans and animals. Delamanid was rapidly degraded by incubation in the plasma of all species tested at 37°C, with half-life values (hours) of 0.64 (human), 0.84 (dog), 0.87 (rabbit), 1.90 (mouse), and 3.54 (rat). A major metabolite, (R)-2-amino-4,5-dihydrooxazole derivative (M1), was formed in the plasma by cleavage of the 6-nitro-2

  使用血浆和纯化的人和动物蛋白制剂在体外研究了地拉曼尼（OPC-67683，Deltyba）的代谢，这是一种耐多药结核病的新型治疗方法。通过在37°C下测试的所有物种的血浆中孵育，德拉曼尼德迅速降解，半衰期值（小时）为0.64（人），0.84（狗），0.87（兔子），1.90（小鼠）和3.54（鼠）。血浆中的主要代谢物（R）-2-氨基-4,5-二氢恶唑衍生物（M1）通过裂解6-硝基-2,3-二氢咪唑并（2,1-b）恶唑部分而形成德拉曼尼德。M1的形成速率随温度（0-37°C）和pH（6.0-8.0）的增加而增加。在血浆滤液中Delamanid未转化为M1，其截留分子量为30 kDa，这表明生物转化是由较高分子量的血浆蛋白介导的。当将德拉曼尼德在通过凝胶过滤色谱分离的血浆蛋白级分中孵育时，在由白蛋白，γ-球蛋白和α1-酸糖蛋白组成的级分中观察到M1。在这些蛋白质的纯制品中，只有人血清白蛋白（H