(AR,2S)-4-[3-氯-5-氟-6-(1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基)-2-吡啶基]-A-甲基-A-(1-甲基乙基)-2-哌嗪甲醇 | 1321924-70-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: (AR,2S)-4-[3-氯-5-氟-6-(1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基)-2-吡啶基]-A-甲基-A-(1-甲基乙基)-2-哌嗪甲醇
• 英文名称: (R)-2-((S)-4-(3-chloro-5-fluoro-6-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-yl)pyridine-2-yl)piperazin-2-yl)-3-methylbutan-2-ol
• 英文别名: VTX-27；(R)-2-((S)-4-(3-chloro-5-fluoro-6-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)piperazin-2-yl)-3-methylbutan-2-ol；(2R)-2-[(2S)-4-[3-chloro-5-fluoro-6-(2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]piperazin-2-yl]-3-methylbutan-2-ol
• CAS: 1321924-70-2
• 化学式: C₂₀H₂₄ClFN₆O
• 分子量: 418.902
• InChiKey: HXWARSZQGAFXJM-MGPUTAFESA-N

物化性质

• 沸点：
  625.8±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.342±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  90
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

VTX-27（Compound 27）是一种有效且选择性的蛋白激酶Cθ（PKCθ）抑制剂，其对PKCθ和PKCδ的Ki值分别为0.08 nM和16 nM。

靶点

Target	Value
PKCθ (细胞外测定)	0.08 nM (Ki)
PKCδ (细胞外测定)	16 nM (Ki)

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (AR,2S)-4-[3-氯-5-氟-6-(1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基)-2-吡啶基]-A-甲基-A-(1-甲基乙基)-2-哌嗪甲醇 、 三氟乙酸 在 di-tert-butyl-[2-(2,4,6-triisopropylphenyl)]phosphane 、 potassium hydroxide 、 bis(dibenzylideneacetone)-palladium⁽⁰⁾ 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 2.0h， 以3%的产率得到5-fluoro-2-((S)-3-((R)-2-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)piperazin-1-yl)-6-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)pyridin-3-ol bis(trifluoroacetate) salt
  参考文献：
  名称：

  Design and Optimization of Selective Protein Kinase C θ (PKCθ) Inhibitors for the Treatment of Autoimmune Diseases

  摘要：

  Protein kinase C theta (PKC theta) has a central role in T cell activation and survival; however, the dependency of T cell responses to the inhibition of this enzyme appears to be dictated by the nature of the antigen and by the inflammatory environment. Studies in PKC theta-deficient mice have demonstrated that while antiviral responses are PKC theta-independent, T cell responses associated with autoimmune diseases are PKC theta-dependent. Thus, potent and selective inhibition of PKC theta is expected to block autoimmune T cell responses without compromising antiviral immunity. Herein, we describe the development of potent and selective PKC theta inhibitors, which show exceptional potency in cells and in vivo. By use of a structure based rational design approach, a 1000-fold improvement in potency and 76-fold improvement in selectivity over closely related PKC isoforms such as PKC delta were obtained from the initial HTS hit, together with a big improvement in lipophilic efficiency (LiPE).

  DOI：

  10.1021/jm301465a
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl (1R,8aS)-1-methyl-1-propan-2-yl-5,6,8,8a-tetrahydro-3H-[1,3]oxazolo[3,4-a]pyrazine-7-carboxylate 在 三氟甲磺酸 、 盐酸羟胺 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 甲醇 、 乙酸丁酯 为溶剂， 反应 31.5h， 生成 (AR,2S)-4-[3-氯-5-氟-6-(1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基)-2-吡啶基]-A-甲基-A-(1-甲基乙基)-2-哌嗪甲醇
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRAZOLOPYRIDINE KINASE INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS DE LA PYRAZOLOPYRIDINE KINASE

  摘要：

  本发明涉及作为蛋白激酶抑制剂的化合物。该发明还提供了包括所述化合物的药学上可接受的组合物，以及使用这些组合物治疗各种疾病、症状或疾病的方法。该发明还提供了制备该发明化合物的方法。

  公开号：

  WO2011094273A1

文献信息

• PYRAZOLOPYRIDINE KINASE INHIBITORS
  申请人：Boyall Dean

  公开号：US20120071494A1

  公开（公告）日：2012-03-22

  The present invention relates to compounds useful as inhibitors of protein kinase. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions comprising said compounds and methods of using the compositions in the treatment of various disease, conditions, or disorders. The invention also provides processes for preparing compounds of the inventions.

  本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供了包含该化合物的药学上可接受的组合物，并提供了使用该组合物治疗各种疾病、病况或障碍的方法。本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
• Pyrazolopyridine kinase inhibitors
  申请人：Boyall Dean

  公开号：US09067932B2

  公开（公告）日：2015-06-30

  The present invention relates to compounds of pyrazolopyridine derivatives useful as inhibitors of protein kinase. In one embodiment the compounds of the present invention are represented by the following structural formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明涉及一种吡唑吡啶衍生物化合物，其可用作蛋白激酶的抑制剂。在一种实施例中，本发明的化合物由以下结构式表示：或其药学上可接受的盐。
• Stem cell modulation II
  申请人：University of Canberra

  公开号：US10124001B2

  公开（公告）日：2018-11-13

  Disclosed are methods and compositions for modulating cancer stem cells. More particularly, the present invention discloses the use of protein kinase C theta inhibitors (PKC-θ) for inhibiting the growth of PKC-θ-overexpressing cells including cancer stem cells, for enhancing the biological effects of chemotherapeutic drugs or irradiation on cancer cells, for treating cancer, including metastatic cancer and/or for preventing cancer recurrence.

  本发明公开了调节癌症干细胞的方法和组合物。更具体地说，本发明公开了蛋白激酶C theta抑制剂（PKC-θ）的用途，用于抑制包括癌症干细胞在内的PKC-θ过表达细胞的生长，增强化疗药物或照射对癌细胞的生物效应，治疗癌症，包括转移性癌症和/或预防癌症复发。
• PYRAZOLOPYRIDINES USEFUL FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE, INFLAMMATORY OR (HYPER)PROLIFERATIVE DISEASES
  申请人：Vertex Pharmaceuticals Incorporated

  公开号：EP2528917B1

  公开（公告）日：2016-10-19
• STEM CELL MODULATION II
  申请人：EpiAxis Therapeutics Pty Ltd

  公开号：EP3046560B1

  公开（公告）日：2021-01-06