N-benzyl-8-isopropyl-2-(methylsulfonyl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine | 1099104-89-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 三嗪类
• 英文名称: N-benzyl-8-isopropyl-2-(methylsulfonyl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine
• 英文别名: 4-(N-benzylamino)-8-(1-methylethyl)-2-(methylsulfonyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine；N-benzyl-2-methylsulfonyl-8-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine
• CAS: 1099104-89-8
• 化学式: C₁₆H₁₉N₅O₂S
• 分子量: 345.425
• InChiKey: JEHLPKCNKLDEID-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  97.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-benzyl-8-isopropyl-2-(methylsulfonyl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine 在 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 paraffin oil 为溶剂， 反应 26.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  发现用于靶向三阴性乳腺癌转录调控的强效和选择性 CDK9 降解剂

  摘要：

  由于缺乏有效的靶向治疗，三阴性乳腺癌 (TNBC) 具有高度侵袭性，治疗选择非常有限，因此在临床上仍然具有挑战性。靶向转录相关的细胞周期蛋白依赖性激酶来重塑转录调控在癌症治疗中显示出巨大的希望。在此，我们报告了新系列异双功能分子的合成、优化和评估，这些分子作为高选择性和有效的 CDK9 降解剂，能够有效抑制 TNBC 细胞生长并快速靶向降解 CDK9。此外，最有效的 CDK9 降解剂（化合物45 ）在体外诱导细胞凋亡并抑制 MDA-MB-231 TNBC 模型中的肿瘤生长。此外，RNA-seq、免疫组织化学分析表明，CDK9 降解剂在转录水平下调下游靶标，如MYC，导致 TNBC 细胞凋亡。我们的工作表明，45是一种高效的靶向转录调控 CDK9 降解剂，代表了一种有效的策略和作为 TNBC 新靶向治疗的巨大潜力。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01350
• 作为产物：
  描述：

  8-isopropyl-2-(methylthio)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ol 在 N,N-二异丙基乙胺 、 间氯过氧苯甲酸 、 N,N-二乙基苯胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 生成 N-benzyl-8-isopropyl-2-(methylsulfonyl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  DegS的化学验证作为一种新型作用方式开发抗生素的目标。

  摘要：

  尽管有数百种抗生素药物可供使用，但传染病仍然是最臭名昭著的健康问题之一。此外，耐多药病原体的传播与新型抗生素的开发之间的差异说明了重要的未满足医疗需求，这只能通过确定新的靶标来解决。在本文中，我们通过开发第一种基于吡唑并[1,5-a] -1,3,5-三嗪支架的体内活性DegS抑制剂，证实丝氨酸蛋白酶DegS和细胞包膜应激反应途径σE代表产生具有新颖作用方式的抗生素的靶标。此外，DegS抑制与成熟的膜干扰抗生素协同作用，从而为合理的抗生素药物设计开辟了有希望的途径。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201900193

文献信息

• Pyrazolo[1,5-<i>a</i>]-1,3,5-triazine as a Purine Bioisostere: Access to Potent Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor (<i>R</i>)-Roscovitine Analogue
  作者：Florence Popowycz、Guy Fournet、Cédric Schneider、Karima Bettayeb、Yoan Ferandin、Cyrile Lamigeon、Oscar M. Tirado、Silvia Mateo-Lozano、Vicente Notario、Pierre Colas、Philippe Bernard、Laurent Meijer、Benoît Joseph

  DOI：10.1021/jm801340z

  日期：2009.2.12

  Pharmacological inhibitors of cyclin-dependent kinases (CDKs) have a wide therapeutic potential. Among the CDK inhibitors currently under clinical trials, the 2,6,9-trisubstituted purine (R)-roscovitine displays rather high selectivity, low toxicity, and promising antitumor activity. In an effort to improve this structure, we synthesized several bioisosteres of roscovitine. Surprisingly, one of them, pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 7a (N-&-N1, GP0210), displayed significantly higher potency, compared to (R)-roscovitine and imidazo[2,1-f]-1,2,4-triazine 13 (N-&-N2, GP0212), at inhibiting various CDKs and at inducing cell death in a wide variety of human tumor cell lines. This approach may thus provide second generation analogues with enhanced biomedical potential.
• 10.1021/acs.jmedchem.4c00233
  作者：Wang, Wen-Jing、Gao, Lixin、Wang, Simei、Huang, Wensi、Meng, Xin-Yu、Hu, Hao、Chen, Ziqiang、Sun, Jingya、Yuan, Yali、Zhou, Yubo、Diao, Xingxing、Huang, Ruimin、Li, Jia、Chen, Xiao-Hua

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.4c00233

  日期：——
• Chemical Validation of DegS As a Target for the Development of Antibiotics with a Novel Mode of Action
  作者：Jens Bongard、Anna Laura Schmitz、Alex Wolf、Gunther Zischinsky、Michel Pieren、Birgit Schellhorn、Kenny Bravo‐Rodriguez、Jasmin Schillinger、Uwe Koch、Peter Nussbaumer、Bert Klebl、Jörg Steinmann、Jan Buer、Elsa Sanchez‐Garcia、Michael Ehrmann、Markus Kaiser

  DOI：10.1002/cmdc.201900193

  日期：2019.6.5

  inhibitors based on a pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine scaffold, that the serine protease DegS and the cell envelope stress-response pathway σE represent a target for generating antibiotics with a novel mode of action. Moreover, DegS inhibition is synergistic with well-established membrane-perturbing antibiotics, thereby opening promising avenues for rational antibiotic drug design.

  尽管有数百种抗生素药物可供使用，但传染病仍然是最臭名昭著的健康问题之一。此外，耐多药病原体的传播与新型抗生素的开发之间的差异说明了重要的未满足医疗需求，这只能通过确定新的靶标来解决。在本文中，我们通过开发第一种基于吡唑并[1,5-a] -1,3,5-三嗪支架的体内活性DegS抑制剂，证实丝氨酸蛋白酶DegS和细胞包膜应激反应途径σE代表产生具有新颖作用方式的抗生素的靶标。此外，DegS抑制与成熟的膜干扰抗生素协同作用，从而为合理的抗生素药物设计开辟了有希望的途径。
• Discovery of Potent and Selective CDK9 Degraders for Targeting Transcription Regulation in Triple-Negative Breast Cancer
  作者：Dan Wei、Hanlin Wang、Qinghe Zeng、Wenjing Wang、Bingbing Hao、Xule Feng、Peipei Wang、Ning Song、Weijuan Kan、Guifang Huang、Xiaoyu Zhou、Minjia Tan、Yubo Zhou、Ruimin Huang、Jia Li、Xiao-Hua Chen

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01350

  日期：2021.10.14

  inhibition of TNBC cell growth and rapidly targeted degradation of CDK9. Moreover, the most potent CDK9 degrader (compound 45) induces cell apoptosis in vitro and inhibits tumor growth in the MDA-MB-231 TNBC model. Furthermore, the RNA-seq, immunohistochemistry assays demonstrate that the CDK9 degrader downregulates the downstream targets, such as MYC, at the transcriptional level, resulting apoptosis in TNBC

  由于缺乏有效的靶向治疗，三阴性乳腺癌 (TNBC) 具有高度侵袭性，治疗选择非常有限，因此在临床上仍然具有挑战性。靶向转录相关的细胞周期蛋白依赖性激酶来重塑转录调控在癌症治疗中显示出巨大的希望。在此，我们报告了新系列异双功能分子的合成、优化和评估，这些分子作为高选择性和有效的 CDK9 降解剂，能够有效抑制 TNBC 细胞生长并快速靶向降解 CDK9。此外，最有效的 CDK9 降解剂（化合物45 ）在体外诱导细胞凋亡并抑制 MDA-MB-231 TNBC 模型中的肿瘤生长。此外，RNA-seq、免疫组织化学分析表明，CDK9 降解剂在转录水平下调下游靶标，如MYC，导致 TNBC 细胞凋亡。我们的工作表明，45是一种高效的靶向转录调控 CDK9 降解剂，代表了一种有效的策略和作为 TNBC 新靶向治疗的巨大潜力。