6-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-2-methyl-5H-1,5,7,7a-tetraazainden-4-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡唑并三嗪类
• 英文名称: 6-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-2-methyl-5H-1,5,7,7a-tetraazainden-4-one
• 英文别名: 2-[4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-6-methyl-3H,4H-pyrazolo[3,2-f][1,2,4]triazin-4-one；2-[4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-6-methyl-3H-pyrazolo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one
• 化学式: C₁₅H₁₆N₄O₂
• 分子量: 284.318
• InChiKey: LCWJETAJRKSWDF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  79.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 ammonium hydroxide 、 cerium(III) chloride 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 sodium hydride 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 mineral oil 为溶剂， 100.0 ℃ 、450.01 kPa 条件下， 反应 132.17h， 生成 6-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-2-methyl-5H-1,5,7,7a-tetraazainden-4-one
  参考文献：
  名称：

  优化对 M2912 的筛选命中，M2912 是一种在结直肠癌模型中具有抗肿瘤活性的口服端锚聚合酶抑制剂

  摘要：

  在大多数情况下，由肿瘤抑制基因 APC 的失活驱动的经典 Wnt 信号通路的组成性激活是结直肠癌的标志。端锚聚合酶是这些恶性肿瘤中可成药的关键调节剂，被认为是治疗干预的有吸引力的靶点，尽管还没有抑制剂进入临床开发阶段。我们继续努力开发靶向烟酰胺袋的端锚聚合酶抑制剂，具有合适的类药物特性，用于研究 Wnt 通路抑制对肿瘤生长的影响。在此，描述了筛选命中系列的识别及其通过支架跳跃和 SAR 探索的优化。系统评估交付M2912，一种在卓越的 TNKS 效力、精湛的 PARP 选择性和与每日一次口服给药相容的预测人类 PK 之间达到最佳平衡的化合物。在 体内结直肠异种移植模型中证明了该化合物对细胞 Wnt 通路活性的调节和显着的肿瘤生长抑制。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00800

文献信息

• PYRROLOTRIAZINONE DERIVATIVES
  申请人：Merck Patent GmbH

  公开号：US20150133453A1

  公开（公告）日：2015-05-14

  Compounds of the formula I in which X, R 1 and Y have the meanings indicated in Claim 1, are inhibitors of Tankyrase, and can be employed, inter alia, for the treatment of diseases such as cancer, cardiovascular diseases, central nervous system injury and different forms of inflammation.

  公式I的化合物中，X、R1和Y的含义如权利要求1所示，是Tankyrase的抑制剂，可用于治疗癌症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症等疾病。
• [EN] PYRROLOTRIAZINONE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRROLOTRIAZINONE
  申请人：MERCK PATENT GMBH

  公开号：WO2013164061A8

  公开（公告）日：2014-11-06
• US9174995B2
  申请人：——

  公开号：US9174995B2

  公开（公告）日：2015-11-03
• Optimization of a Screening Hit toward M2912, an Oral Tankyrase Inhibitor with Antitumor Activity in Colorectal Cancer Models
  作者：Hans-Peter Buchstaller、Uwe Anlauf、Dieter Dorsch、Sarah Kögler、Daniel Kuhn、Martin Lehmann、Birgitta Leuthner、Sara Lodholz、Djordje Musil、Daniela Radtki、Corinna Rettig、Claudio Ritzert、Felix Rohdich、Richard Schneider、Ansgar Wegener、Stefan Weigt、Kai Wilkinson、Christina Esdar

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00800

  日期：2021.7.22

  inhibition on tumor growth. Herein, the identification of a screening hit series and its optimization through scaffold hopping and SAR exploration is described. The systematic assessment delivered M2912, a compound with an optimal balance between excellent TNKS potency, exquisite PARP selectivity, and a predicted human PK compatible with once daily oral dosing. Modulation of cellular Wnt pathway activity

  在大多数情况下，由肿瘤抑制基因 APC 的失活驱动的经典 Wnt 信号通路的组成性激活是结直肠癌的标志。端锚聚合酶是这些恶性肿瘤中可成药的关键调节剂，被认为是治疗干预的有吸引力的靶点，尽管还没有抑制剂进入临床开发阶段。我们继续努力开发靶向烟酰胺袋的端锚聚合酶抑制剂，具有合适的类药物特性，用于研究 Wnt 通路抑制对肿瘤生长的影响。在此，描述了筛选命中系列的识别及其通过支架跳跃和 SAR 探索的优化。系统评估交付M2912，一种在卓越的 TNKS 效力、精湛的 PARP 选择性和与每日一次口服给药相容的预测人类 PK 之间达到最佳平衡的化合物。在 体内结直肠异种移植模型中证明了该化合物对细胞 Wnt 通路活性的调节和显着的肿瘤生长抑制。